本文選題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡　切入點：X染色體　出處：《安徽醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多發(fā)于女性的累及多個器官和系統(tǒng)的自身免疫性炎癥性結締組織疾病,目前該病早期病例、輕型病例和不典型的病例逐漸增多,但是該病嚴重者亦可危及患者生命,常伴發(fā)多個系統(tǒng)的癌癥和自身免疫性疾病。SLE患病率較高,在不同的種族有所不同,全球平均約為12~39/10萬,我國SLE患病率約為30.13~70.41/10萬。本病的病因和發(fā)病機制尚未明確,目前認為可能與以下幾種因素關系比較密切,主要有基因遺傳、環(huán)境、體內雌激素水平等,學者們認為在該病發(fā)病中起到重要作用的的可能是遺傳因素與環(huán)境因素的交互作用。SLE的臨床表現(xiàn)在世界范圍內不同的人群種族中存在不同的表現(xiàn),和歐洲人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者相比,中國人群該病患狼瘡腎炎的風險和比例要更高,提示SLE的臨床表型和遺傳異質性存著重要關聯(lián)。在過去幾十年中,全球遺傳學家通過多種遺傳學方法(如連鎖分析,全基因組關聯(lián)分析等)在不同人群中鑒定出了位于常染色體的70多個與SLE易感性相關聯(lián)的區(qū)域/基因,這其中本團隊在2009年開展的漢族人群的全基因組關聯(lián)分析研究也發(fā)現(xiàn)了9個SLE的易感基因位點。通過候選基因等方法在X染色體上鑒定出SLE的易感區(qū)域/基因相對較少,中國人群中僅僅發(fā)現(xiàn)1個。前期的研究提示X染色體上的易感變異與SLE的發(fā)病密切相關,但是目前大部分位點都是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的。鑒于遺傳異質性在不同種族人群之間差別較大,我們認為在X染色體上鑒定中國漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳變異鑒定具有重要意義。目的:通過全基因組關聯(lián)研究方法在中國漢族人群中搜尋X染色體上與系統(tǒng)性紅斑狼瘡關聯(lián)的遺傳變異,在X染色體上鑒定出中國漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡新的易感基因/位點。方法:首先收集SLE病例和健康對照的血樣本,樣本收集來自全國各家醫(yī)院,所以收集原則需要保證收集標準的統(tǒng)一和樣本匹配,主要是地域要匹配。樣本共分為4個獨立的人群:初篩階段(來源于中國中部人群:1023例病例和547例健康對照)、驗證階段1(來源于中國中部人群:1156例病例和2330例健康對照)、驗證階段2(來源于中國南部人群:1012例病例和335例健康對照)、驗證階段3(來源于中國北部人群:274例病例和133例健康對照)。對初篩樣本進行全基因組的標簽SNPs進行基因分型使用Illumina 610-Quad Human Beadchip芯片,以千人基因組數(shù)據(jù)(phase 1 integrated version 3)為參考對初篩數(shù)據(jù)進行全基因組impute,經過嚴格的質控和全基因組關聯(lián)分析篩選出與SLE相關的提示性SNPs,接下來通過Sequenom Mass Array i Plex Gold平臺在三個獨立的人群(中國南部人群,中部人群和北部人群)中進行獨立驗證研究。運用PLINK1.07軟件以樣本地域作為協(xié)變量進行關聯(lián)分析。通過對初篩數(shù)據(jù)和各個驗證階段的數(shù)據(jù)利用Metasoft version2.0.0進行Meta分析。運用PLINK1.07軟件對SLE的基因型和表型進行關聯(lián)性分析。利用GEO數(shù)據(jù)庫進行基因表達分析。結果:通過對初篩數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析和質控,統(tǒng)計學P值小于0.01SNPs位點有189個,其中包含rs1059702(IRAK1)、rs2239464(MECP2)、rs5914778(LINC01420)、rs2266888(TMEM187)等等,從中篩選出15個未經報道的易感基因位點進行獨立驗證。Sequenom基因分型驗證結果顯示,在第一階段的中部人群驗證中,有兩個易感基因位點達到統(tǒng)計學顯著意義(P㩳0.05),通過把初篩數(shù)據(jù)(中部人群)和第一階段(中部人群)驗證數(shù)據(jù)一起Meta后只有rs5914778達到全基因組顯著水平(Pcombined=1.00×10 8,OR=1.32);進一步在第二階段驗證顯示在南部人群的驗證結果中該位點依然有統(tǒng)計學意義(P=5.31×10-05;OR=1.51),把GWAS初篩數(shù)據(jù)和驗證階段中部、南部數(shù)據(jù)進行一起Meta分析發(fā)現(xiàn)rs5914778與SLE的關聯(lián)性更顯著(P=5.26×10-12;OR=1.35);然而,該位點在中國北部人群中并未顯示出與SLE的相關性(P=0.33),遺傳異質性分析顯示中國北部人群和中部以及南部人群相比具有一定的遺傳異質性(Phet=0.034,I2=65.3)�；蛐秃捅硇头治鲆约盎虮磉_分析未發(fā)現(xiàn)陽性關聯(lián)。結論:通過對中國漢族人群中開展SLE X染色體的GWAS研究在Xp11.21區(qū)域內發(fā)現(xiàn)一個新的易感變異(rs5914778)與SLE發(fā)病密切相關,該研究深化了我們對X染色體上的遺傳變異在中國漢族人群SLE發(fā)病中的作用的認識;同時進一步說明遺傳異質性可能在SLE易感性上起到一定的作用,該研究加深了我們對SLE遺傳學基礎的另一個角度的理解,為進一步揭示SLE的發(fā)病機制提供了啟示,為SLE的預防、診斷和治療提供理論基礎。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R593.241

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 王廣芬，，唐南洪;對X染色體少見核型所致先天性卵巢發(fā)育不全的探討（附2例報告）[J];福建醫(yī)藥雜志;1994年01期

2 魯寧;胡偵明;浦波;王迎松;虞弘;曹有良;王少飛;楊慶秋;勞漢昌;張寶華;;云南地區(qū)先天性髖關節(jié)脫位四個家系X染色體易感基因連鎖分析[J];中國骨腫瘤骨病;2008年04期

3 鄧鵬;石會軍;;進行性肌營養(yǎng)不良一定是伴X染色體隱性基因遺傳病嗎[J];生物學教學;2013年09期

4 于雅琴,李波,史杰萍,張銘,魏軍,郭英君;X染色體短臂1區(qū)內精神分裂癥易感基因的篩檢[J];中國公共衛(wèi)生;2001年10期

5 周煥庚;;數(shù)種細胞遺傳學方法用于識別人類X染色體的一種新的結構重排[J];國外醫(yī)學.醫(yī)學遺傳學分冊;1979年02期

6 王勤;女性X染色體多體性[J];國外醫(yī)學.遺傳學分冊;1984年02期

7 文;英國科學家發(fā)現(xiàn)孤獨癥與X染色體有關[J];世界科學技術;2003年05期

8 夏家輝;;應用多種細胞遺傳學方法鑒定人類X染色體的一種新的結構性重排[J];國外醫(yī)學.醫(yī)學遺傳學分冊;1979年02期

9 黃蓓佩;;一例母源性X染色體臂間倒位的矮小女孩[J];國外醫(yī)學.遺傳學分冊;1989年06期

10 裘宏琛;程在玉;;中國人X染色體α衛(wèi)星DNA的群體多態(tài)分析[J];遺傳與疾病;1991年02期

相關會議論文 前3條

1 張成崗;邢桂春;魏漢東;魚詠濤;賀福初;;人X染色體含有一個新的黑色素瘤抗原基因亞家族[A];2000全國腫瘤學術大會論文集[C];2000年

2 高超;王懷立;羅強;盛光耀;周建華;高鐵錚;;河南漢族人群X染色體微衛(wèi)星DXS16的遺傳多態(tài)性[A];遺傳學進步與人口健康高峰論壇論文集[C];2007年

3 陸曄玲;;FⅧ基因內含子1倒位及X染色體非隨機滅活導致的一例女性血友病A[A];中華醫(yī)學會第七次全國檢驗醫(yī)學學術會議資料匯編[C];2008年

相關重要報紙文章 前3條

1 記者 王艷紅;孤獨癥與X染色體有關[N];新華每日電訊;2003年

2 辛樺;孤獨癥與X染色體有關[N];醫(yī)藥經濟報;2003年

3 陳蓉霞;關于X染色體,你知曉多少[N];中國圖書商報;2006年

相關博士學位論文 前2條

1 任婧;果蠅X染色體可見突變篩選及果蠅嗉囊膨大突變的遺傳及表型分析[D];復旦大學;2007年

2 朱正偉;系統(tǒng)性紅斑狼瘡X染色體易感基因鑒定[D];安徽醫(yī)科大學;2016年

相關碩士學位論文 前4條

1 游曉平;X染色體標記位點上Hardy-Weinberg平衡律的似然比檢驗及印記效應的檢驗[D];南方醫(yī)科大學;2016年

2 陳墨;孤雄單倍體胚胎發(fā)育過程中X染色體狀態(tài)研究[D];東北農業(yè)大學;2015年

3 李潔亮;人胚胎干細胞X染色體傾斜性失活與基因組微失衡的相關性研究[D];廣州醫(yī)科大學;2014年

4 孟浩;梅花鹿與馬鹿雜交后F_1代X染色體基因劑量補償?shù)难芯縖D];塔里木大學;2015年

本文編號：1673825