本文選題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡　切入點(diǎn)：X染色體　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多發(fā)于女性的累及多個(gè)器官和系統(tǒng)的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病,目前該病早期病例、輕型病例和不典型的病例逐漸增多,但是該病嚴(yán)重者亦可危及患者生命,常伴發(fā)多個(gè)系統(tǒng)的癌癥和自身免疫性疾病。SLE患病率較高,在不同的種族有所不同,全球平均約為12~39/10萬(wàn),我國(guó)SLE患病率約為30.13~70.41/10萬(wàn)。本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,目前認(rèn)為可能與以下幾種因素關(guān)系比較密切,主要有基因遺傳、環(huán)境、體內(nèi)雌激素水平等,學(xué)者們認(rèn)為在該病發(fā)病中起到重要作用的的可能是遺傳因素與環(huán)境因素的交互作用。SLE的臨床表現(xiàn)在世界范圍內(nèi)不同的人群種族中存在不同的表現(xiàn),和歐洲人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者相比,中國(guó)人群該病患狼瘡腎炎的風(fēng)險(xiǎn)和比例要更高,提示SLE的臨床表型和遺傳異質(zhì)性存著重要關(guān)聯(lián)。在過去幾十年中,全球遺傳學(xué)家通過多種遺傳學(xué)方法(如連鎖分析,全基因組關(guān)聯(lián)分析等)在不同人群中鑒定出了位于常染色體的70多個(gè)與SLE易感性相關(guān)聯(lián)的區(qū)域/基因,這其中本團(tuán)隊(duì)在2009年開展的漢族人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究也發(fā)現(xiàn)了9個(gè)SLE的易感基因位點(diǎn)。通過候選基因等方法在X染色體上鑒定出SLE的易感區(qū)域/基因相對(duì)較少,中國(guó)人群中僅僅發(fā)現(xiàn)1個(gè)。前期的研究提示X染色體上的易感變異與SLE的發(fā)病密切相關(guān),但是目前大部分位點(diǎn)都是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的。鑒于遺傳異質(zhì)性在不同種族人群之間差別較大,我們認(rèn)為在X染色體上鑒定中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳變異鑒定具有重要意義。目的:通過全基因組關(guān)聯(lián)研究方法在中國(guó)漢族人群中搜尋X染色體上與系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)聯(lián)的遺傳變異,在X染色體上鑒定出中國(guó)漢族人群系統(tǒng)性紅斑狼瘡新的易感基因/位點(diǎn)。方法:首先收集SLE病例和健康對(duì)照的血樣本,樣本收集來(lái)自全國(guó)各家醫(yī)院,所以收集原則需要保證收集標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一和樣本匹配,主要是地域要匹配。樣本共分為4個(gè)獨(dú)立的人群:初篩階段(來(lái)源于中國(guó)中部人群:1023例病例和547例健康對(duì)照)、驗(yàn)證階段1(來(lái)源于中國(guó)中部人群:1156例病例和2330例健康對(duì)照)、驗(yàn)證階段2(來(lái)源于中國(guó)南部人群:1012例病例和335例健康對(duì)照)、驗(yàn)證階段3(來(lái)源于中國(guó)北部人群:274例病例和133例健康對(duì)照)。對(duì)初篩樣本進(jìn)行全基因組的標(biāo)簽SNPs進(jìn)行基因分型使用Illumina 610-Quad Human Beadchip芯片,以千人基因組數(shù)據(jù)(phase 1 integrated version 3)為參考對(duì)初篩數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組impute,經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)控和全基因組關(guān)聯(lián)分析篩選出與SLE相關(guān)的提示性SNPs,接下來(lái)通過Sequenom Mass Array i Plex Gold平臺(tái)在三個(gè)獨(dú)立的人群(中國(guó)南部人群,中部人群和北部人群)中進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證研究。運(yùn)用PLINK1.07軟件以樣本地域作為協(xié)變量進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。通過對(duì)初篩數(shù)據(jù)和各個(gè)驗(yàn)證階段的數(shù)據(jù)利用Metasoft version2.0.0進(jìn)行Meta分析。運(yùn)用PLINK1.07軟件對(duì)SLE的基因型和表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。利用GEO數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行基因表達(dá)分析。結(jié)果:通過對(duì)初篩數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和質(zhì)控,統(tǒng)計(jì)學(xué)P值小于0.01SNPs位點(diǎn)有189個(gè),其中包含rs1059702(IRAK1)、rs2239464(MECP2)、rs5914778(LINC01420)、rs2266888(TMEM187)等等,從中篩選出15個(gè)未經(jīng)報(bào)道的易感基因位點(diǎn)進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證。Sequenom基因分型驗(yàn)證結(jié)果顯示,在第一階段的中部人群驗(yàn)證中,有兩個(gè)易感基因位點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P㩳0.05),通過把初篩數(shù)據(jù)(中部人群)和第一階段(中部人群)驗(yàn)證數(shù)據(jù)一起Meta后只有rs5914778達(dá)到全基因組顯著水平(Pcombined=1.00×10 8,OR=1.32);進(jìn)一步在第二階段驗(yàn)證顯示在南部人群的驗(yàn)證結(jié)果中該位點(diǎn)依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=5.31×10-05;OR=1.51),把GWAS初篩數(shù)據(jù)和驗(yàn)證階段中部、南部數(shù)據(jù)進(jìn)行一起Meta分析發(fā)現(xiàn)rs5914778與SLE的關(guān)聯(lián)性更顯著(P=5.26×10-12;OR=1.35);然而,該位點(diǎn)在中國(guó)北部人群中并未顯示出與SLE的相關(guān)性(P=0.33),遺傳異質(zhì)性分析顯示中國(guó)北部人群和中部以及南部人群相比具有一定的遺傳異質(zhì)性(Phet=0.034,I2=65.3)。基因型和表型分析以及基因表達(dá)分析未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。結(jié)論:通過對(duì)中國(guó)漢族人群中開展SLE X染色體的GWAS研究在Xp11.21區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的易感變異(rs5914778)與SLE發(fā)病密切相關(guān),該研究深化了我們對(duì)X染色體上的遺傳變異在中國(guó)漢族人群SLE發(fā)病中的作用的認(rèn)識(shí);同時(shí)進(jìn)一步說(shuō)明遺傳異質(zhì)性可能在SLE易感性上起到一定的作用,該研究加深了我們對(duì)SLE遺傳學(xué)基礎(chǔ)的另一個(gè)角度的理解,為進(jìn)一步揭示SLE的發(fā)病機(jī)制提供了啟示,為SLE的預(yù)防、診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R593.241

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本文編號(hào)：1673825