本文關(guān)鍵詞： 非小細(xì)胞肺癌 環(huán)境危險因素 XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1Arg399Gln 基因多態(tài)性 發(fā)病風(fēng)險　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的：肺癌(lung cancer)是最近幾個世紀(jì)全世界范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤。大約有180萬人患癌癥,大約占了全人群死亡率的12.9%,大約58%的癌癥患者都集中在不發(fā)達(dá)國家。在我國,肺癌發(fā)病率在我國男性中排第一位,女性發(fā)病率排第二位。與發(fā)達(dá)國家肺癌發(fā)病率逐漸下降的趨勢不同,近年來我國發(fā)病率在不斷增加。由于我國處于工業(yè)化和城鎮(zhèn)化不斷發(fā)展的階段,空氣污染以及不能有效控?zé)煹纫蛩?導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率和死亡率仍然處于不斷上升的趨勢。根據(jù)中國國家癌癥登記中心的數(shù)據(jù)顯示,2008年我國的新確診的肺癌病例為522,050人,2010年則上升到了605,946人。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,許多癌癥如胃癌、宮頸癌等的死亡率不斷下降,然而肺癌的預(yù)后卻很差,五年生存率還不到20%。肺癌同樣也居于我國癌癥死亡率的第一位,據(jù)統(tǒng)計(jì)在2012年,肺癌的死亡率為29.5/10萬人。其中非小肺癌占肺癌總數(shù)的80-85%。非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生機(jī)制和其他腫瘤一樣,由多種環(huán)境因素和生活方式共同作用導(dǎo)致的,并且發(fā)生發(fā)展是由多因素、多基因、長時間和多步驟導(dǎo)致的。據(jù)WHO的估計(jì),每年大約有180萬癌癥是由吸煙導(dǎo)致的,其中肺癌中70%以上都是有吸煙所導(dǎo)致的。在肺癌患者中盡管大多數(shù)都有長期吸煙的暴露史,但是并不是所有吸煙者都會得肺癌,說明了其他的環(huán)境因素和遺傳因素也是肺癌的危險因素一因此本研究通過采用病例對照研究方法,獲取調(diào)查對象與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病有關(guān)的常見環(huán)境因素信息,探討這些因素在發(fā)病中的影響作用。另非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生機(jī)制和其他腫瘤一樣,由多種環(huán)境因素和生活方式共同作用導(dǎo)致的。不同的個體之間對環(huán)境因素的反應(yīng)存在差異,這些差異就是由遺傳因素決定,單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)即導(dǎo)致肺癌在不同個體間易感性不同的重要原因之一。人類約有1500萬個SNP位點(diǎn),其中平均300-600bp就存在一個堿基的突變。一些功能型的SNP通過轉(zhuǎn)錄方式,能夠影響機(jī)體基因表達(dá)產(chǎn)物或出現(xiàn)數(shù)量上的變化,從而使基因的表達(dá)在不同個體間有所不同,表現(xiàn)為遺傳特征的差異。因此影響個體對環(huán)境危險因素的易感性,通過檢測編碼特定生物標(biāo)志物的SNPs,就能夠?qū)M(jìn)一步闡明非小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制及對環(huán)境因素的易感性提供參考。因此應(yīng)用PCR-RFLP的方法,對XRCC1 Arg399Gln, Argl94Trp和Arg280His這三個位點(diǎn)進(jìn)行了檢測,探討XRCC1 Arg399Gln, Argl94Trp和Arg280His基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)關(guān)系。方法：納入2012年1月至2014年7月,在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行外科手術(shù)治療的原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者和在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行接受體檢的健康個體。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)納入了244例研究對象和268例對照。采用自行設(shè)計(jì)的“非小細(xì)胞肺癌危險因素調(diào)查表”,由經(jīng)過培訓(xùn)的內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的調(diào)查員進(jìn)行面對面問卷調(diào)查。調(diào)查的主要內(nèi)容包括研究調(diào)查對象的一般人口學(xué)特征、吸煙暴露情況、室內(nèi)和室外空氣污染暴露情況、飲酒情況、飲食習(xí)慣,同時測量調(diào)查對象的身高及體重。問卷采用Epidata3.0建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫,采取雙錄入比對糾錯的方法,對錄入結(jié)果進(jìn)行校對。采用SPSS 19.0(version 19.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。另抽取每個調(diào)查對象的外周靜脈血5m1,采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)進(jìn)行抗凝處理,置于-20℃低溫冰箱中保存待測。將EDTA-K2抗凝采血管采集的調(diào)查對象外周靜脈血5m1取出,按照血液基因組提取試劑盒(QIAGENGmbH)的操作步驟進(jìn)行血液樣本基因組的提取。XRCClArg399Gln, Arg194Trp和Arg280His基因多態(tài)性的檢測采用polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)法進(jìn)行。XRCC1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln三個位點(diǎn)的等位基因的擴(kuò)增產(chǎn)物分別用PvuⅡ限制內(nèi)切酶,RsaI限制內(nèi)切酶和MspI限制內(nèi)切酶進(jìn)行酶切。反應(yīng)結(jié)束后,將產(chǎn)物取5μl酶切產(chǎn)物與1μl溴酚蘭上樣緩沖液進(jìn)行混勻用于初步分析,置于3%的瓊脂糖凝膠上進(jìn)行電泳,并且在紫外光下觀察酶切條帶。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α為0.05。結(jié)果：本次研究納入調(diào)查對象病例組和對照組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,年齡(χ2=2.34,P=0.310)和性別(χ2=0.43,p=0.513)分布在兩組間均衡可比。卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BMI、居住地、吸煙、被動吸煙、水果類、蛋類與非小細(xì)胞肺癌有關(guān)聯(lián)性。單因素分析發(fā)現(xiàn)BMI高的患者與非小細(xì)胞肺癌呈弱相關(guān)關(guān)系,BMI24kg/m2能夠增加非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病風(fēng)險(OR=1.46,95%CI=1.01-2.13)。居住地為農(nóng)村的個體,發(fā)生非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險是居住地為城市的個體的3.23倍(OR=3.23,95%CI=2.25-4.64)。有既往吸煙史的個體和有吸煙史的個體,與不吸煙者相比較,非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險增加5.09倍和7.29倍,相應(yīng)的OR(95%CI)分別為5.09(3.05-8.51)和7.29(4.48-11.88)。有被動史的個體與比沒有被動吸煙者的個體,患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險增加1.67倍,相應(yīng)的OR(95%CI)為1.67(1.14-2.45)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)BMI24kg/m2的個體與BMI18.5 kg/m2的個體相比,能增加非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病風(fēng)險,相應(yīng)的OR (95%CI)為1.63(1.02-2.59)。居住地為農(nóng)村的個體發(fā)生非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險是比居住在城市的個體增加3.16倍(OR=3.16,95%CI=2.04-4.90)。有既往吸煙史的個體和有吸煙史的個體,與不吸煙者相比較,非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險增加8.83倍和6.68倍,相應(yīng)的OR(95%CI)分別為8.83(5.02-15.54)和6.68(3.69-12.08)。有被動史的個體與比沒有被動吸煙者的個體相比,患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險增加1.90倍,相應(yīng)的OR(95%CI)為1.90(1.18-3.06)。少量飲酒與過量飲酒的個體與不飲酒的個體相比,患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險增加了2.51倍和2.89倍,相應(yīng)的OR(95%CI)分別為2.51(1.12-5.61)和2.89(1.26-6.65)。適宜吃蛋類的患者與過少吃蛋類的患者相比,患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險只有0.44倍,相應(yīng)的OR(95%CI)為0.44(0.19-0.97)。采用goodness-of-fitχ2 test檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),XRCC1 Arg194Trp (χ2=4.19, P=0.041)、 Arg280His (χ2=5.65, P=0.017)和Arg399Gln (χ2=12.52, P=0.001)基因多態(tài)頻率均不符合Hardy-Weinberg平衡分布。XRCC1 Arg194Trp (χ2=12.68, P=0.002)和XRCC1 Arg280His (χ2=12.29,P=0.002)基因在病例組和對照組基因頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),對于XRCC1 Arg194Trp,在co-dominant模型中,攜帶Arg/Trp和Trp/Trp基因型的個體患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險顯著性的高于攜帶Arg/Arg基因型的個體,相應(yīng)的OR(95%CI)值為3.43(1.57-7.51)和2.67(1.21-5.88)。在dominant模型中,攜帶Arg/Trp+Trp/Trp基因型的個體患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險是攜帶Arg/Arg基因型個體的1.51倍(OR=1.51-2.25)。在recessive模型中,攜帶Trp/Trp基因型的個體患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險是攜帶Arg/Arg+Arg/Trp基因型個體的3.00倍(OR=3.00,95%CI=1.42-6.36)。關(guān)于XRCC1 Arg280His,在co-dominant模型中,攜帶Arg/His和His/His基因型的個體與攜帶Arg/Arg基因型的個體相比,患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險增加了3.26(OR=3.26,95%CI=1.38-7.73)和2.84(OR=2.84,95%CI=1.20-6.73)倍。在recessive模型中,攜帶His/His基因型的個體與攜帶Arg/Arg+Arg/His基因型的個體相比,患非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病風(fēng)險增加了2.96倍,相應(yīng)的OR(95%CI)值為2.96(1.29-6.81)。而在dominant模型中,XRCC1 Arg280His基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險沒有相關(guān)關(guān)系。在co-dominant, dominant和1recessive模型中,多因素logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg399Gln基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)關(guān)系(P0.05)。采用Spearman相關(guān)分析,研究發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg194Trp與Arg280His基因多態(tài)性與BMI,居住地、吸煙、被動吸煙、飲酒和食用蛋類并沒有相關(guān)關(guān)系,說明：XRCC1 Arg194Trp和Arg280His基因多態(tài)性是非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的危險因素。結(jié)論：通過采用單因素非條件logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),BMI、居住地、吸煙情況和被動吸煙是非小細(xì)胞肺癌的影響因素。通過多因素非條件logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn),BMI,居住地、吸煙、被動吸煙、飲酒和蛋類是非小細(xì)胞肺癌的影響因素。結(jié)論提示我們,今后應(yīng)針對相關(guān)的環(huán)境影響因素開展預(yù)防性的干預(yù)措施,改變吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣,增強(qiáng)營養(yǎng)和降低體質(zhì)指數(shù),從而有效預(yù)防非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病風(fēng)險。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),XRCCl Arg194Trp和Arg280His基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌發(fā)病風(fēng)險有相關(guān)關(guān)系。采用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)XRCCl Arg194Trp與Arg280His基因多態(tài)性與BMI,居住地、吸煙、被動吸煙、飲酒和食用蛋類并沒有相關(guān)關(guān)系,說明XRCCl Arg194Trp和Arg280His基因多態(tài)性是非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的危險因素。
[Abstract]:Background and Objective : Lung cancer ( lung cancer ) is the highest mortality rate in the world over the last few centuries . There are about 1.8 million people suffering from cancer , accounting for 12.9 % of the total population mortality . In China , the incidence and mortality of lung cancer have been increasing . The results were as follows : ( 2 = 2.34 , P = 0.310 ) and sex ( 蠂 2 = 0.43 , p = 0.513 ) . The results showed that BMI , place of residence , smoking , passive smoking , fruit , egg and non - small cell lung cancer were analyzed by using SPSS 10.0 ( version 19 . 0 , SPSS Inc . , Chicago , IL , USA ) . In the dominant model , the risk of non - small cell lung cancer was 3.43 ( OR = 3.26 , 95 % CI = 1.38 - 7.73 ) and 2.84 ( OR = 2.84 , 95 % CI = 1.20 - 6.73 ) . Conclusion It is suggested that we should take preventive intervention measures against the related environmental impact factors , change the unhealthy habits such as smoking and alcohol consumption , strengthen nutrition and reduce the body mass index , so as to effectively prevent the risk of non - small cell lung cancer .

【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：1523992