發(fā)布時間：2017-10-18 17:04

  本文關鍵詞：老年患者體外循環(huán)心臟手術術后認知功能障礙相關易感基因篩選的研究

  更多相關文章： 術后認知功能障礙 單核苷酸多態(tài)性 體外循環(huán) 心臟手術 全基因組關聯研究

【摘要】：背景:術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是許多重大手術,特別是心臟手術患者術后常見的并發(fā)癥,常表現為焦慮、精神紊亂、人格的改變、注意力下降以及記憶受損等。相關研究表明POCD在非心臟手術和心臟手術后均有可能發(fā)生,在心臟手術后,特別是體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)心臟手術后POCD的發(fā)生率高達83%。這種認知能力的改變可持續(xù)幾天至幾周,少數患者可持續(xù)至數月甚至更長時間。由于POCD可導致患者術后并發(fā)癥和病死率增加、減緩患者康復速度、大大延長住院天數、增加了患者及其家屬的經濟和精神上的負擔,甚至會影響患者出院后的生活質量,因此越來越受到全世界的關注。圍術期神經功能損傷的病因很多,關于遺傳因素對認知功能下降的影響方面的研究雖尚處于初步階段,但仍提示基因可能起到了一定的調控作用。有些學者認為單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphis,SNP)會影響POCD的易感性,目前這方面的研究才剛剛起步,多以先設定一個或幾個候選基因,再針對性地探討候選基因與POCD間關聯的方式為主,尚未采用全基因組關聯研究(Genome Wide Association Studies,GWAS)的方法在全基因組的范圍研究與POCD相關的SNPs。為此,我們設計了以下臨床試驗。目的:1.對年齡≥60歲的行CPB下心臟手術的患者進行術后POCD評估,并采集DNA行GWAS分析,篩查與POCD發(fā)生相關的SNPs位點;2.分析篩選出的與POCD的相關的SNPs,為下一步針對性探討某個SNP位點對POCD遺傳易感性影響的大樣本研究做準備。方法:選取年齡≥60歲擬在CPB下行心臟手術的患者,完善術前檢查和準備后,于術前1天和術后第7天用簡易精神狀態(tài)量表(Mini Mental State Examination,MMSE)進行認知功能評估,并于術前采集4ml靜脈血,用乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)抗凝置于80°冰箱保存。根據術前和術后的MMSE評分將患者分成POCD組和非POCD組。將所有患者的血液樣本提取DNA后用基因芯片進行基因測序,檢測出的所有SNPs行哈迪溫伯格定律吻合度檢驗,濾掉哈迪溫伯格P值(Hardy Weinberg P value,Hwpval)0.05,最小等位基因頻率(minor allele frequency,MAF)0.05的位點,篩選出與POCD關聯度P值最小的50個SNPs位點,再通過網站查詢這些位點及其所在基因的詳細信息,選擇最可能影響POCD的基因和SNPs,與POCD的發(fā)生進行危險度分析。結果:65例患者納入最終分析,其中發(fā)生POCD的為20人,未發(fā)生POCD的為45人,兩組間在年齡、身高、體重、術前MMSE評分、吸煙、合并疾病等方面沒有明顯差異(P0.05)。發(fā)生POCD的患者中男性所占比例較未發(fā)生POCD的明顯增多(P0.05)。通過基因芯片共檢測了93,994個SNPs,經數據質控和關聯度分析,從中選取了關聯度P值最小的50個SNPs。通過Hapmap網站(http://www.hapmap.org)、Human gene database(http://www.genecards.org)和pubmed網站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)查詢這些SNPs及其所在基因的信息,最后篩選出ITPR1(三磷酸肌醇受體-1)基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23(鈣黏蛋白-23)基因的rs7919846對POCD產生明顯影響的可能性較大。結論:SNPs是POCD發(fā)生的遺傳易感因素,其中ITPR1基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23基因的rs7919846對POCD產生明顯影響的可能性較大。
【關鍵詞】：術后認知功能障礙 單核苷酸多態(tài)性 體外循環(huán) 心臟手術 全基因組關聯研究
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R614
【目錄】：

• 縮略語表4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 文獻回顧14-21
• 1 研究對象21
• 2 研究方法21-30
• 2.1 一般資料調查21-22
• 2.2 神經心理學評估22-23
• 2.3 SNPs檢測23-30
• 2.4 統(tǒng)計方法30
• 3 結果30-43
• 3.1 研究對象的基本特征30-33
• 3.2 GWAS結果33-35
• 3.3 數據質控及易感基因SNPs篩選35-43
• 4 討論43-49
• 小結49-50
• 參考文獻50-62
• 附錄62-68
• 個人簡歷和研究成果68-69
• 致謝69

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