本文關(guān)鍵詞：新型唑類化合物的設(shè)計(jì)合成及其相關(guān)抗微生物活性研究

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【摘要】：唑類化合物是一類重要的富電子含氮雜環(huán)化合物。其特殊的結(jié)構(gòu)使得唑類衍生物易于與有機(jī)生命體中的酶和受體發(fā)生多種非共價(jià)相互作用,如氫鍵、配位鍵、離子偶極、陽離子-?、?-?堆積、疏水作用以及范德華力等,因此在藥物化學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛,其抗微生物性質(zhì)尤為突出,如噻唑和咪唑類化合物。本文基于噻唑和咪唑化合物在國內(nèi)外的研究與開發(fā)現(xiàn)狀,設(shè)計(jì)合成了一系列新型的噻唑和咪唑類活性分子,并運(yùn)用現(xiàn)代波譜手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,評(píng)估了其體外抗細(xì)菌、抗真菌活性,并初步探討了其構(gòu)效關(guān)系。運(yùn)用紫外、熒光等波譜手段研究了高活性化合物與DNA、HSA的相互作用,初步討論了化合物的結(jié)構(gòu)與抗微生物活性的作用機(jī)制。主要工作概括如下:(1)咔唑氨基噻唑新化合物的制備:以咔唑II 1起始原料,經(jīng)過N-烷基化得到烷基取代的咔唑化合物II 2a j,與氯乙酰氯在三氯化鋁的催化下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)制備了重要中間體咔唑乙酰氯II 3a j,進(jìn)一步與硫脲發(fā)生取代反應(yīng)制得相應(yīng)的咔唑氨基噻唑化合物II 4a j。(2)黃連素咪唑類新化合物的制備:以鹽酸黃連素III 1為起始原料,在真空條件下高溫加熱制備了重要中間體9-去甲黃連素III 2;進(jìn)一步與咪唑化合物發(fā)生曼尼希反應(yīng)制得相應(yīng)的咪唑基取代的去甲黃連素化合物III 3a j。(3)用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜手段確證了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。(4)研究了新結(jié)構(gòu)重要中間體與目標(biāo)化合物的體外抗細(xì)菌、抗真菌活性。結(jié)果表明,大部分合成的化合物可有效抑制被測(cè)微生物的生長,部分目標(biāo)化合物顯示出與參考藥物相當(dāng)或更優(yōu)的抑制能力。其中N-戊基咔唑噻唑化合物II 4d對(duì)P.aeruginosa的抑制效力(MIC=2μg/m L)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于諾氟沙星(MIC=16μg/m L)和氯霉素(MIC=32μg/mL)。含有庚基的化合物II 4f對(duì)MRSA表現(xiàn)出最好的活性,對(duì)MRSA的抑制效力(MIC=4μg/m L)高于諾氟沙星(MIC=8μg/mL)和氯霉素(MIC=16μg/mL)。此外,咪唑修飾的黃連素化合物III-3a展示出優(yōu)良的抗細(xì)菌活性和較寬的抗菌譜(MIC=1-64μg/m L),特別是對(duì)枯草桿菌(MIC=8μg/mL)的抑制能力是臨床藥物氯霉素(MIC=32μg/mL)的四倍,對(duì)傷寒桿菌的抑制活性(MIC=1μg/m L)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于臨床藥物氯霉素(MIC=32μg/m L)和諾氟沙星(MIC=32μg/m L)。(5)初步構(gòu)效關(guān)系研究表明,咔唑N位上烷基鏈的長度對(duì)咔唑氨基噻唑化合物的抗微生物活性有重要影響;在黃連素的12位引入咪唑環(huán)對(duì)生物活性的發(fā)揮起著重要的作用,且咪唑環(huán)的空間體積大小對(duì)活性也有重要影響。(6)將化合物II 4d和II 4f與臨床藥物氯霉素、諾氟沙星和氟康唑聯(lián)合使用,發(fā)現(xiàn)不僅能使其展示出更好地抗菌活性,而且具有更廣的抗菌譜,且大部分為協(xié)同作用,沒有拮抗作用。(7)利用紫外光譜等波譜手段在分子水平上研究了化合物II 4f與小牛胸腺DNA的結(jié)合行為,結(jié)果表明化合物II 4f可能通過嵌入的方式與DNA形成復(fù)合物以阻止DNA的復(fù)制進(jìn)而發(fā)揮抗微生物效力。(8)研究了化合物III 3a的細(xì)胞毒性。研究結(jié)果顯示化合物III 3a體外對(duì)細(xì)胞株HepG2的毒性低于陽性對(duì)照黃連素,在濃度為100μg/m L的時(shí)細(xì)胞存活率為87%。(9)研究了化合物III-3a細(xì)胞間活性氧的生成,化合物III-3a在濃度6.25,12.5,25,50和100μg/mL下,產(chǎn)生的活性氧均比黃連素少,證明化合物能夠降低活性氧的產(chǎn)生從而展示出比黃連素更好安全性。(10)利用熒光光譜、紫外光譜等波譜手段研究了高活性分子III-3a與小牛胸腺DNA、人血清白蛋白HSA的相互作用。通過與中性紅(NR)相互競(jìng)爭(zhēng)作用得到了化合物III-3a與DNA的作用方式是嵌入式。通過III-3a-HSA體系的熒光猝滅機(jī)理、結(jié)合位點(diǎn)數(shù)、結(jié)合常數(shù)及熱力學(xué)參數(shù)等,推斷出III-3a-HSA結(jié)合是自發(fā)進(jìn)行的,主要作用力類型為氫鍵和范德華力。分子對(duì)接研究結(jié)果進(jìn)一步合理地證實(shí)了目標(biāo)化合物能夠與HSA發(fā)生相互作用。
【關(guān)鍵詞】：噻唑 咪唑 咔唑 黃連素 抗微生物
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O626
【目錄】：

• 符號(hào)說明5-6
• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 唑類化合物在抗微生物領(lǐng)域研究新進(jìn)展11-47
• 1.1 Introduction12
• 1.2 Thiazoles as antimicrobial agents12-25
• 1.2.1 Thiazole-based design towards antibacterial agents12-20
• 1.2.2 Thiazole-based design towards antifungal agents20-25
• 1.3 Imidazoles as antimicrobial agents25-35
• 1.3.1 Imidazole-based design towards antibacterial agents25-32
• 1.3.2 Imidazole-based design towards antifungal agents32-35
• 1.4 Conclusion and prospects35-36
• 1.5 Strategy of this thesis36-37
• References37-47
• 第二章 新型咔唑氨基噻唑類化合物的合成、生物活性評(píng)估及與DNA的相互作用研究47-97
• 2.1 Introduction50-51
• 2.2 Results and discussion51-64
• 2.2.1 Chemistry52
• 2.2.2 Biological activity52-55
• 2.2.3 Analysis of Clog P, log P and MR (molar refractivity)55-57
• 2.2.4 Cell toxicity57
• 2.2.5. Synergistic effects57-60
• 2.2.6 Interaction with calf thymus DNA60-63
• 2.2.7 Molecular modeling63-64
• 2.3 Conclusion64-65
• 2.4 Experimental65-76
• 2.4.1 General methods65-74
• 2.4.2 Antibacterial and antifungal assays74-76
• References76-80
• Appendix I80-97
• 第三章 新型黃連素咪唑化合物的設(shè)計(jì)合成及其抗微生物作用機(jī)制研究97-137
• 3.1 Introduction100-101
• 3.2 Results and discussion101-118
• 3.2.1 Chemistry101-102
• 3.2.2 Biological activity102-105
• 3.2.3 Effect of Clog P values and Molecular Shape Analysis105-106
• 3.2.4 Cell Toxicity and Reactive oxygen species (ROS) generation106-108
• 3.2.5 Interactions with calf thymus DNA108-112
• 3.2.6 Interactions of compound III 3a with HSA112-118
• 3.3 Conclusion118-119
• 3.4 Experimental119-126
• 3.4.1 General methods119-124
• 3.4.2 Biological assays124-126
• References126-131
• Appendix II131-137
• Conclusion137-140
• Financial support140-141
• Acknowledgements141-143
• A brief introduction to the author143-144
• Publications144

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本文編號(hào)：916402