本文關(guān)鍵詞：金屬銠催化烯烴的不對(duì)稱氫化合成手性非環(huán)核苷類似物

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【摘要】：核苷在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和天然核苷存在著一定程度的相似之處,所以在體內(nèi)有以假亂真之效,從而干擾或直接作用于核糖及蛋白質(zhì)的生物合成。各類核苷類藥物中,手性非環(huán)核苷占有舉足輕重的地位。一般來(lái)說(shuō),手性非環(huán)核苷的構(gòu)筑主要有以下三種策略:其一,尋找合適的手性源,連接到堿基上完成合成目標(biāo);其二,引入手性輔劑誘導(dǎo)合成目標(biāo)化合物;其三,通過(guò)不對(duì)稱催化合成手性非環(huán)核苷類化合物。然而前兩種構(gòu)筑方法因手性源的局限性和合成過(guò)程的冗雜性致使其發(fā)展受到限制。不對(duì)稱氫化具有高效、原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好等特點(diǎn),是有機(jī)合成中構(gòu)筑手性片段的重要方法,屬于不對(duì)稱催化的一種。然而,由于氮原子對(duì)催化劑的毒化作用,含氮雜環(huán)的烯烴的不對(duì)稱氫化的研究面臨著巨大的挑戰(zhàn),其報(bào)道很有限。本論文主要研究了嘌呤取代的丙烯酸酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng),該氫化產(chǎn)物可能具有獨(dú)特的生物活性。此外,其衍生物因與目前臨床上使用的抗病毒藥物的結(jié)構(gòu)類似,是一種潛在的新型抗病毒藥物。本文首先通過(guò)嘌呤對(duì)丙炔酸酯的加成以及嘌呤取代的丙烯酸酯與碘代苯的Huck偶聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)了一系列的嘌呤取代的前手性烯酯類化合物。其次,本文研究了嘌呤9位丙烯酸酯取代的非環(huán)核苷的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。從催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度和壓力等方面對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)的考察,并在優(yōu)化好的條件下對(duì)反應(yīng)的廣譜性進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn):在常溫常壓、1 mol%的催化劑條件下得到高達(dá)97%的分離產(chǎn)物和高達(dá)99%的對(duì)映選擇性。最后,我們對(duì)催化體系進(jìn)行放大量合成至克級(jí)反應(yīng),為工業(yè)生產(chǎn)提供了可能。同時(shí)通過(guò)產(chǎn)物衍生物的單晶衍射數(shù)據(jù)分析確定該氫化產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型,并提出了可能的過(guò)渡態(tài)模型。此外,我們以獲得的手性氫化產(chǎn)物為原料,經(jīng)過(guò)3步合成了抗病毒藥物替諾福韋的類似物。本文發(fā)展了一種合成手性非環(huán)核苷的新方法,并提出了嘌呤環(huán)作為可配位的功能基團(tuán)(Coordinating Functional Group,CFG)促進(jìn)不飽和烯烴的不對(duì)稱氫化的新策略,為含雜環(huán)功能烯烴的不對(duì)稱氫化提供了新思路。
【關(guān)鍵詞】：不對(duì)稱氫化 手性非環(huán)核苷 銠催化劑 替諾福韋類似物
【學(xué)位授予單位】：河南師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O621.251
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 文獻(xiàn)綜述9-31
• 1.1 非環(huán)核苷的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，生物活性及其應(yīng)用介紹9-11
• 1.2 手性非環(huán)核苷類似物的合成研究進(jìn)展11-17
• 1.2.1 利用手性源合成手性非環(huán)核苷類化合物11-14
• 1.2.2 利用手性輔劑誘導(dǎo)合成手性非環(huán)核苷類化合物14-15
• 1.2.3 通過(guò)不對(duì)稱催化合成手性非環(huán)核苷類化合物15-17
• 1.3 不對(duì)稱氫化的研究進(jìn)展17-30
• 1.3.1 膦配體的發(fā)展歷程17-20
• 1.3.2 烯烴的不對(duì)稱氫化的研究進(jìn)展20-28
• 1.3.3 其他烯烴不對(duì)稱氫化的最新進(jìn)展28-30
• 1.4 小結(jié)30-31
• 第二章 課題的提出與設(shè)計(jì)31-33
• 第三章 金屬銠催化烯烴的不對(duì)稱氫化合成手性非環(huán)核苷類似物的反應(yīng)研究33-51
• 3.1 前言33
• 3.2 反應(yīng)條件優(yōu)化33-40
• 3.2.1 催化劑類型的考察33-34
• 3.2.2 金屬催化劑前體的考察34-36
• 3.2.3 溶劑的考察36-37
• 3.2.4 溫度的考察37
• 3.2.5 壓力的考察37-38
• 3.2.6 濃度的考察38-39
• 3.2.7 配體的考察39-40
• 3.3 底物適用范圍40-44
• 3.4 放大量合成44-45
• 3.5 產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型的確定45-46
• 3.6 產(chǎn)物的衍生研究46
• 3.7 對(duì)比試驗(yàn)46-49
• 3.8 本章小結(jié)49-51
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分51-71
• 4.1 實(shí)驗(yàn)儀器51
• 4.2 實(shí)驗(yàn)藥品與溶劑及其處理51-52
• 4.3 催化劑Rh(COD)_2BF_4的合成52-53
• 4.4 反應(yīng)底物的制備與表征53-60
• 4.4.1 α-嘌呤堿基取代的丙烯酸酯53-58
• 4.4.2 α-堿基-β-芳基取代丙烯酸酯58-59
• 4.4.3 α-堿基-β-甲基取代丙烯酸酯59-60
• 4.5 不對(duì)稱氫化反應(yīng)的步驟60-61
• 4.6 產(chǎn)物的表征61-69
• 4.7 產(chǎn)物晶體培養(yǎng)及結(jié)構(gòu)測(cè)定69
• 4.8 產(chǎn)物的衍生69-71
• 第五章 結(jié)論與展望71-73
• 參考文獻(xiàn)73-81
• 附錄A 不對(duì)稱氫化反應(yīng)原料和產(chǎn)物核磁、高分辨質(zhì)譜圖譜81-147
• 附錄B 氫化產(chǎn)物高效液相譜圖147-171
• 致謝171-173
• 發(fā)表論文和科研成果173-174

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