發(fā)布時(shí)間：2024-03-16 15:06

　　近年來,多肽/蛋白質(zhì)類藥物由于具有靶向性強(qiáng)、藥效高、毒副作用低,在體內(nèi)易于代謝等特點(diǎn)受到了制藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。其中毒素多肽/蛋白是一類富含二硫鍵的特殊功能多肽,主要是通過與細(xì)胞的特定受體蛋白(如通道蛋白)相互結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮作用。這些受體蛋白通常都是重要的離子通道(膜蛋白),與細(xì)胞的增值分化乃至人類各種疾病密切相關(guān)。由于毒素蛋白是自然界長期進(jìn)化的產(chǎn)物,它們與特定受體結(jié)合的特異性和效率遠(yuǎn)超過人工通過高通量篩選得到的小分子化合物�；诖�,毒素多肽/蛋白因具有良好的生物活性、極高的特異性而成為當(dāng)前多肽藥物開發(fā)的研究熱點(diǎn)。然而,由于毒素多肽/蛋白具有的特殊結(jié)構(gòu),使用傳統(tǒng)的基因重組表達(dá)方法難以大量獲得具有正確結(jié)構(gòu)、功能的該類蛋白質(zhì)。近期興起的蛋白質(zhì)化學(xué)合成法則彌補(bǔ)了傳統(tǒng)方法中的這些問題,甚至在產(chǎn)量和效率上也都有明顯優(yōu)勢,蛋白質(zhì)的化學(xué)合成目前已被認(rèn)為是獲得多肽和蛋白質(zhì)的一種高效、有力的手段。本文作者運(yùn)用多肽酰肼連接技術(shù)結(jié)合的多肽/蛋白質(zhì)固相合成策略,高效的合成了一系列富含二硫鍵的毒素多肽(人源β防御素-4,μ-芋螺毒素SⅢA,以及海葵毒素肽APET×2),并使用優(yōu)化的條件成功將其復(fù)性,獲得了具有正確空...

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１固相多膚合成示意圖??Ｆｉ１．１?Ｓｃｈｅｍｅ?ｏｆｓｏｌｉｄ－ｈａｓｅｅｔｉｄｅ?ｓｎｔｈｅｓｉｓ??

脫除Ｆｍｏｃ保護(hù)基的試劑，最后切割樹脂用的是相對安全的蘭氣己酸??（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ，?ＴＦＡ）?口］。所ＷＦｍｏｃ法是當(dāng)今被應(yīng)用最多的蛋白質(zhì)化學(xué)合??成方法。這兩種固相合成方法的過程示意圖如圖１．１；??Ｂｏｃ－ＳＰＰＳ?Ａ２??Ａ?Ａ?Ｏ?１．重復(fù)操作?....

圖１．２硫醋胺解反應(yīng)示意圖??

可＾式用相同的催化劑對硫醋進(jìn)行胺解反應(yīng)Ｗ。同樣的，Ａｉｍｏｔｏ試圖把新的胺解反??應(yīng)應(yīng)用到多膚片段鏈接反應(yīng)中，由于硫醋的穩(wěn)定性比硫代幾酸化好很多，所他成??功地合成了膜蛋白酶抑制劑（ＢＰＴＩ）等重要蛋白。硫醋胺解反應(yīng)如圖１．２所示：??巧。?幫。??ｐｅｐｔｉｄｅ?１?Ｋ＾ＳＲ?....

圖１．３疏基捕獲鏈接的反應(yīng)示意圖??Ｆｉｇ?１．３?Ｓｃｈｅｍｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｒｅａｃｔｉｏ打?ｏｆ?ｓｕｌｐｈｕｒ?ｃａｐｔｕｒｅ??

圖１．３疏基捕獲鏈接的反應(yīng)示意圖??Ｆｉｇ?１．３?Ｓｃｈｅｍｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｒｅａｃｔｉｏ打?ｏｆ?ｓｕｌｐｈｕｒ?ｃａｐｔｕｒｅ??１９９４年，Ｔａｍ組也發(fā)展了一種通過醜基轉(zhuǎn)移形成化鍵的連接方法。如圖１．４??所示，該方法是用一段化片段的Ｃ末端酵基捕獲另一條膚片段Ｎ末端的氨....

圖１．４亞胺捕獲連接的反應(yīng)示意圖??Ｆｉｇ?１．４?Ｓｃｈｅｍｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｒｅａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｉｍｉ打ｅ?ｃａｐｔｕｒｅ??

?Ｈ?０?廣，?支??ＨｓＮ—ｊ?Ｐｅｐｔｉｄｅ?ｌ?｝＾Ｎ了義ＰｅｐｔＷｅ?ａ＂！＾乂ＯＨ????Ｐｅｐ＂ｄ６?＂ｉ，豐丫Ｎ了又ｎ／?—口鄒巧＾戶＾〇Ｈ??圖１．３疏基捕獲鏈接的反應(yīng)示意圖??Ｆｉｇ?１．３?Ｓｃｈｅｍｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｒｅａｃｔｉｏ打?ｏｆ?ｓｕｌｐｈｕｒ?ｃ....

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