本文關(guān)鍵詞：來(lái)那度胺及其中間體的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮是來(lái)那度胺的兩個(gè)重要中間體,本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,選擇了2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯、N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料的路線,進(jìn)行了詳細(xì)的研究,經(jīng)溴代、環(huán)合、氨基脫保護(hù)、胺解、還原反應(yīng),最終成功制得了來(lái)那度胺。此路線具有原料易得、路線較短、反應(yīng)條件溫和、容易控制的優(yōu)點(diǎn)。 第一步溴代反應(yīng),選擇未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的相對(duì)低毒性的1,2-二氯乙烷作為溶劑,確定了自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量,確定了溴代試劑N-溴代丁二酰亞胺的用量,并確定了重結(jié)晶的條件。優(yōu)化后的收率達(dá)到69.0%,產(chǎn)物純度為98.0%。 第二步環(huán)合反應(yīng),以價(jià)格相對(duì)低廉的N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為原料,N,N'-羰基二咪唑?yàn)榭s合劑,1,4-二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑,分別考察了反應(yīng)物摩爾比例、反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響,優(yōu)化后得到的產(chǎn)物收率為73.6%。 第三步氨基脫保護(hù)反應(yīng),采用了兩種不同的脫保護(hù)試劑：Pd/C H2HC1和40%HBr,并分別確定了最佳反應(yīng)條件。 第四步胺解反應(yīng),通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)得到的最佳反應(yīng)條件為：三乙胺和原料的摩爾配比為2.2：1,反應(yīng)溫度為80℃。在此條件下,得到的產(chǎn)物收率為55.7%。 第五步硝基還原反應(yīng),選擇的兩種還原試劑分別為Pd/C H2、Fe粉,通過(guò)比較,最終確定Pd/C催化加氫是最好的還原方法,在此條件下,得到的產(chǎn)物收率為98.9%。
【關(guān)鍵詞】：來(lái)那度胺 中間體 合成
【學(xué)位授予單位】：南京理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：O621.3
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 圖表目錄10-13
• 1 緒論13-16
• 1.1 來(lái)那度胺背景—“反應(yīng)停”事件13-14
• 1.2 來(lái)那度胺概述14-16
• 1.2.1 來(lái)那度胺的作用機(jī)理14
• 1.2.2 來(lái)那度胺的適應(yīng)癥14-16
• 2 文獻(xiàn)綜述16-22
• 2.1 來(lái)那度胺的合成進(jìn)展16-20
• 2.1.1 以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮為兩個(gè)中間體16-18
• 2.1.2 以L-谷氨酰胺甲酯為中間體18-19
• 2.1.3 以L-谷氨酸二甲酯為中間體19
• 2.1.4 以L-谷氨酰胺叔丁酯鹽酸鹽為原料19-20
• 2.1.5 以α-溴代戊二酸二甲酯為中間體20
• 2.2 合成路線選擇及本文研究任務(wù)20-22
• 2.2.1 合成路線選擇20-21
• 2.2.2 本文研究任務(wù)21-22
• 3 實(shí)驗(yàn)部分22-31
• 3.1 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成22-24
• 3.1.1 反應(yīng)方程式與機(jī)理22-23
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器23
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)方法23-24
• 3.2 3-N-芐氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的合成24-25
• 3.2.1 反應(yīng)方程式與機(jī)理24-25
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器25
• 3.2.3 實(shí)驗(yàn)方法25
• 3.3 3-氨基-2,6-哌啶二酮的合成25-27
• 3.3.1 3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽的合成26
• 3.3.2 3-氨基-2,6-哌啶二酮?dú)滗逅猁}的合成26-27
• 3.4 3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成27-29
• 3.4.1 反應(yīng)方程式與機(jī)理27-28
• 3.4.2 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器28-29
• 3.4.3 實(shí)驗(yàn)方法29
• 3.5 來(lái)那度胺的合成29-31
• 3.5.1 反應(yīng)方程式與機(jī)理29
• 3.5.2 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器29-30
• 3.5.3 實(shí)驗(yàn)方法30-31
• 4 結(jié)果與討論31-46
• 4.1 合成2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論31-34
• 4.1.1 分析方法31
• 4.1.2 溶劑體系對(duì)反應(yīng)的影響31
• 4.1.3 自由基引發(fā)劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響31-32
• 4.1.4 原料的配比對(duì)反應(yīng)的影響32-33
• 4.1.5 重結(jié)晶條件的選擇33
• 4.1.6 產(chǎn)物的表征33
• 4.1.7 小結(jié)33-34
• 4.2 合成3-N-芐氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論34-37
• 4.2.1 不同溶劑對(duì)收率的影響34
• 4.2.2 溫度對(duì)收率的影響34-35
• 4.2.3 配比對(duì)收率的影響35
• 4.2.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響35-36
• 4.2.5 產(chǎn)物的表征36-37
• 4.2.6 小結(jié)37
• 4.3 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論37-41
• 4.3.1 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論37-39
• 4.3.2 合成3-氨基-2,6-哌啶二酮?dú)滗逅猁}的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論39-41
• 4.4 合成3-(4-硝基-1-氧代異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論41-43
• 4.4.1 堿的強(qiáng)弱對(duì)反應(yīng)的影響41
• 4.4.2 TEA的用量對(duì)反應(yīng)的影響41-42
• 4.4.3 2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯滴加速度對(duì)反應(yīng)的影響42-43
• 4.4.4 產(chǎn)物的表征43
• 4.4.5 小結(jié)43
• 4.5 合成來(lái)那度胺的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論43-46
• 4.5.1 不同的氫氣壓力對(duì)反應(yīng)的影響43-44
• 4.5.2 不同還原方法對(duì)反應(yīng)的影響44
• 4.5.3 產(chǎn)物的表征44-45
• 4.5.4 小結(jié)45-46
• 5 結(jié)論與展望46-48
• 5.1 研究結(jié)論46
• 5.2 展望46-48
• 致謝48-49
• 參考文獻(xiàn)49-54
• 附錄54-62

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：來(lái)那度胺及其中間體的合成研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：306712