含氟烯烴在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料以及有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。而偕二氟烯烴由于烯烴上兩個(gè)氟原子的強(qiáng)吸電子效應(yīng)使其表現(xiàn)出獨(dú)特的反應(yīng)活性。近幾年來,以偕二氟烯烴作為底物,通過C-F鍵的斷裂或活化,來構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎多樣的單氟烯烴的新反應(yīng)也不斷涌現(xiàn)。本論文以選擇性斷裂偕二氟烯烴其中一個(gè)C-F鍵為研究對(duì)象,分別與有機(jī)鋅試劑、苯乙腈、頻那醇聯(lián)硼酸酯(B2pin2)反應(yīng),通過反應(yīng)條件的篩選與優(yōu)化,在溫和條件下,高選擇性地實(shí)現(xiàn)偕二氟烯烴C-F鍵的烷基化反應(yīng)、氰基化反應(yīng)、硼酯化反應(yīng),合成了三個(gè)系列含烷基、氰基、硼酸酯基的單氟烯烴。另外,我們還對(duì)唑類、酚類化合物的氰甲基化反應(yīng)進(jìn)行了研究。1.單氟烯烴在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在第二章中,偕二氟烯烴與烷基有機(jī)鋅試劑(Me2Zn/Et2Zn)反應(yīng),在NiC12(dppp)/LiCl/Et20/rt體系中,成功實(shí)現(xiàn)了偕二氟烯烴其中一個(gè)C-F鍵的選擇性烷基化,以較高收率得到16個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的(Z)-2-烷基-2-氟-苯乙烯基化合物。該反應(yīng)不僅避免了 Kumada-type反應(yīng)只能得到雙烷基取代產(chǎn)物的缺點(diǎn),還能選擇性地得到單一的(Z)-式構(gòu)型產(chǎn)物。2.氰基因其強(qiáng)極性、強(qiáng)吸電子性、可以作為氫鍵受體等特性,在藥物設(shè)計(jì)合成中廣為應(yīng)用。在第三章中,我們以苯乙腈作為氰基化試劑,在空氣中,tBuOLi作用下順利實(shí)現(xiàn)偕二氟烯烴的選擇性氰基化反應(yīng),以中等到較好收率得到25個(gè)含氟丙烯腈類化合物,且大部分為單一的(E)-式構(gòu)型。該反應(yīng)體系溫和,官能團(tuán)耐受性好,避免使用劇毒性的NaCN、KCN等試劑。該反應(yīng)機(jī)理可能涉及苯乙腈C-H鍵的有氧氧化以及氰基負(fù)離子對(duì)偕二氟烯烴的加成-消除過程。為了驗(yàn)證所合成的含氟丙烯腈類化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化能力,我們將含氟丙烯腈類化合物進(jìn)行了進(jìn)一步的衍生。其中(E)-B3m經(jīng)過一步Heck-type反應(yīng)可以得到抗腫瘤活性分子CC-5079的氟取代類似物(Z)-B10,初步活性測試表明,(Z)-B10對(duì)白血病K562細(xì)胞具有較好抑制作用。3.硼酸酯類化合物,由于它們優(yōu)異的穩(wěn)定性、反應(yīng)性能和官能團(tuán)容忍性,是近幾年來有機(jī)合成的焦點(diǎn)。在第四章中,我們以B2pin2為硼酸酯來源,在CuOAc/Xantphos/tBuONa/DMF體系下成功實(shí)現(xiàn)偕二氟烯烴的選擇性硼酯化反應(yīng),以中等到較好收率得到20個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的(Z)-含氟乙烯基硼酸酯類化合物。該反應(yīng)體系對(duì)單氟烯烴同樣適用,且無論單氟烯烴的構(gòu)型是(E)-式還是(Z)-式,都能以較好收率得到4個(gè)(E)-苯乙烯基硼酸酯類化合物。我們推測反應(yīng)機(jī)理涉及Cu-B復(fù)合物對(duì)含氟烯烴雙鍵的插入以及Cu-F消除。將目標(biāo)產(chǎn)物(Z)-氟乙烯基硼酸酯進(jìn)行后續(xù)衍生,可得到(Z)-單氟烯烴、雜鹵代烯烴,并可通過Suzuki-type反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)多樣的三取代單氟烯烴,化合物中的C-F鍵也可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化,用以構(gòu)建新的C-C鍵與C-N鍵。4.氰甲基基團(tuán)(-CH2CN)在天然產(chǎn)物與藥物中廣泛存在。在第五章中,我們以乙腈作為氰甲基化試劑,在NaH、全氟碘代丁烷的作用下成功實(shí)現(xiàn)唑類、酚類化合物的氰甲基化反應(yīng),以較高收率得到10個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的N-氰甲基化產(chǎn)物和10個(gè)O-氰甲基化產(chǎn)物。該反應(yīng)體系溫和,乙腈既是氰甲基化試劑又是溶劑且不需要預(yù)官能團(tuán)化。根據(jù)初步的自由基抑制實(shí)驗(yàn)以及關(guān)鍵中間體ICH2CN的檢測實(shí)驗(yàn),我們認(rèn)為反應(yīng)過程涉及全氟烷基自由基的產(chǎn)生及自由基誘導(dǎo)下乙腈的C-H鍵活化。最后,我們對(duì)部分目標(biāo)化合物進(jìn)行細(xì)胞毒性測試,結(jié)果表明,D3h對(duì)Hela細(xì)胞具有較好抑制活性。
【學(xué)位單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：O621.251
【部分圖文】：

１９５６年，抗代謝藥物５－氟尿嘧啶的首次合成，標(biāo)志著含氟藥物開始邁向歷史舞臺(tái)。??伴隨著有機(jī)氟化學(xué)的日益發(fā)展，新型氟化試劑陸續(xù)出現(xiàn)，氟原子在醫(yī)藥開發(fā)中的前景曰??益廣闊，大量含氟醫(yī)藥被相繼開發(fā)出來（圖１．１）?１６￣７】。其中在２０１５、２０１６年批準(zhǔn)上市的??４５種化學(xué)藥物中，含氟藥物就占到１２種％。??綜上所述，有機(jī)氟化物應(yīng)用廣泛，但又不能從自然界中方便地獲得，這就使得如何??高效有選擇性地在化合物中引入氟原子以及含氟基團(tuán)成為研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。另一方面，??Ｃ－Ｆ鍵的鍵能高達(dá)４５６？４８６?ｋＪ／ｍｏｌ，對(duì)光、熱、電及化學(xué)穩(wěn)定性高；氟原子獨(dú)特的物理??化學(xué)性質(zhì)，使Ｃ－Ｆ鍵在過渡金屬催化下通過氧化加成－還原消除來發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)比較困??難。因此，通過Ｃ－Ｆ鍵的斷裂反應(yīng)（特別是Ｃ－Ｆ鍵的選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)）來實(shí)現(xiàn)有??機(jī)氟化合物的化學(xué)修飾存在一定挑戰(zhàn)。所以，Ｃ－Ｆ鍵的活化及官能團(tuán)化是有機(jī)氟化學(xué)研??究的又一個(gè)重難點(diǎn)｜８］。近年來

１９５６年，抗代謝藥物５－氟尿嘧啶的首次合成，標(biāo)志著含氟藥物開始邁向歷史舞臺(tái)。??伴隨著有機(jī)氟化學(xué)的日益發(fā)展，新型氟化試劑陸續(xù)出現(xiàn)，氟原子在醫(yī)藥開發(fā)中的前景曰??益廣闊，大量含氟醫(yī)藥被相繼開發(fā)出來（圖１．１）?１６￣７】。其中在２０１５、２０１６年批準(zhǔn)上市的??４５種化學(xué)藥物中，含氟藥物就占到１２種％。??綜上所述，有機(jī)氟化物應(yīng)用廣泛，但又不能從自然界中方便地獲得，這就使得如何??高效有選擇性地在化合物中引入氟原子以及含氟基團(tuán)成為研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。另一方面，??Ｃ－Ｆ鍵的鍵能高達(dá)４５６？４８６?ｋＪ／ｍｏｌ，對(duì)光、熱、電及化學(xué)穩(wěn)定性高；氟原子獨(dú)特的物理??化學(xué)性質(zhì)，使Ｃ－Ｆ鍵在過渡金屬催化下通過氧化加成－還原消除來發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)比較困??難。因此，通過Ｃ－Ｆ鍵的斷裂反應(yīng)（特別是Ｃ－Ｆ鍵的選擇性官能團(tuán)化反應(yīng)）來實(shí)現(xiàn)有??機(jī)氟化合物的化學(xué)修飾存在一定挑戰(zhàn)。所以，Ｃ－Ｆ鍵的活化及官能團(tuán)化是有機(jī)氟化學(xué)研??究的又一個(gè)重難點(diǎn)｜８］。近年來

酚甲醚的單氟烯烴類似物可以作為東方果實(shí)蠅的潛在引誘劑１１７１，合成得到的３個(gè)丁香酚??甲醚的單氟烯烴類似物丨－１〇、丨－１１、丨－１２，在對(duì)東方果蠅吸引力試驗(yàn)中，均表現(xiàn)出相似的??活性且較丁香酚甲醚類化合物更加有效（圖１．６）。??：：？＾Ｆ?：ＸＴＴ??ＭＯ?Ｍ１?Ｍ２??圖１．６單氟烯烴取代的丁香酚甲醚類似物??Ｆｉｇ．?１．６?Ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏ?ａｎａｌｏｇｓ?ｏｆ?ｅｕｇｅｎｏｌ?ｍｅｔｈｙｌ?ｅｔｈｅｒ??在醫(yī)藥領(lǐng)域，含氟烯烴類化合物有多種生物學(xué)應(yīng)用，包括可應(yīng)用于親和力研究、構(gòu)??象研宄、酶抑制作用研宄，并且可以用于提高生物活性與生物利用度等。而該類化合物??的藥理活性主要包含抗癌、抗菌、抗ＨＩＶ、抗糖尿病等。??多肽是一類用于人類疾病治療的候選藥物，而含氟烯烴作為酰胺鍵的電子等排體，??常被應(yīng)用到藥物的研宄開發(fā)中。１９９０年，Ａｌｌｍｅｎｄｉｒｉｇｅｒ［１８］等人開創(chuàng)性地合成出Ｇｌｙ－??Ｈ；［（Ｚ）ＣＦ＝ＣＨ］－Ｇｌｙ（Ｉ－１３）和外消旋的?Ｐｈｅ－Ｖ［（Ｚ）ｏｒ（￡）ＣＦ＝ＣＨ］－Ｇｌｙ?這兩類二肽模擬類似物。??１９９５年，Ｂａｒｔｌｅｔｔ將含氟烯烴作為肽的生物電子等排體，合成得到一系列氟取代的三肽??類似物１－１４［１９１，并對(duì)此類化合物與嗜熱菌鋅肽酶的結(jié)合方式進(jìn)行了研究，雖然只有中等??強(qiáng)度的抑制作用，但此類化合物在結(jié)構(gòu)研究中有重要意義（圖１．７）。??Ｐｈｅ－＾ＫＺＪＣＦ＾Ｈｊ－Ｇｌｙ??Ｍ３?１－１４??圖１．７部分含氟烯烴的類肽化合物??Ｆｉ
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前8條

1 廖富民;余金生;周劍;;三或四取代單氟烯烴的高立體選擇性合成研究進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2017年09期

2 劉媛媛;張萬斌;;銅催化烯烴的不對(duì)稱加成硼化反應(yīng)研究進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2016年10期

3 吳姍姍;苗文科;王婷婷;方建新;;含吡啶甲基苯基醚結(jié)構(gòu)的氰基丙烯酸酯類化合物的合成及除草活性研究[J];有機(jī)化學(xué);2015年07期

4 鐘世華;王春鳳;宋青霞;范明亮;劉兵玉;危冬梅;劉建兵;;2-氰基-3-取代丙烯酸(2-乙氧基乙基)酯的合成及除草活性[J];有機(jī)化學(xué);2014年11期

5 張霽;金傳飛;張英俊;;含氟藥物研究進(jìn)展和芳(雜)環(huán)氟化及N(n=1,2,3)氟甲基化新方法[J];有機(jī)化學(xué);2014年04期

6 王江;柳紅;;氰基在藥物分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[J];有機(jī)化學(xué);2012年09期

7 王龍根,王鳳云,刁亞梅,倪玨萍,韋萍;2-氰基-3-取代氨基-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯的合成和殺菌活性[J];有機(jī)化學(xué);2005年10期

8 肖吉昌,陳慶云;Reaction of Imidazole Anions with Difluorodiiodomethane and Their Products Conversion in Sulfinatodehalogenation System[J];Chinese Journal of Chemistry;2003年10期

本文編號(hào)：2893901