發(fā)布時(shí)間：2020-11-16 19:27

　　 隨著當(dāng)前社會(huì)老齡人口的日益增長,世界老齡化時(shí)代即將到來。這必然伴隨著一系列神經(jīng)退化疾病的出現(xiàn),診斷此類疾病的方法是通過使用PET技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)生物體內(nèi)P-Glycoprotein蛋白的定量表達(dá)。因此,尋找合適的示蹤物成為了主要挑戰(zhàn)。其中具有極大研究潛力的化合物——洛哌丁胺,引起了廣大化學(xué)工作者的興趣。喹唑啉骨架是天然產(chǎn)物中的一大基本骨架。因其良好的生物活性和藥用價(jià)值,喹唑啉類化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和工業(yè)研究。將生活中的草木灰用于化學(xué)反應(yīng)中,更是一種大膽的嘗試�；谏鲜鰞蓚�(gè)方向,本文開展了以下兩個(gè)方面的研究:首先,以基本的苯乙腈和鹵代吡啶為原料,通過路徑的設(shè)計(jì)和選擇,經(jīng)多步反應(yīng),成功地研究制備出一系列洛哌丁胺類化合物。為合成該類化合物提供了一條有效的途徑。部分化合物已被作為小分子探針,對(duì)P-Glycoprotein蛋白有特性作用,可以用于P-Glycoprotein蛋白的定量分析。其次,我們開展了以PdCl_2/PPh_3為催化體系,草木灰作堿,在水相中實(shí)現(xiàn)了4-對(duì)甲基苯磺酸酯喹唑啉與芳基硼酸的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng),高效地得到了一系列2,4-二芳基取代的喹唑啉衍生物。該反應(yīng)綠色安全,條件溫和,操作簡便,底物官能團(tuán)兼容性好。
【學(xué)位單位】：江西師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2016
【中圖分類】：O626
【部分圖文】：

圖 42008 年，Victor W.Pike 小組[23]報(bào)道了合成 dLop 的新方法。該反應(yīng)以 2,2二苯基-4-溴丁酸和羥基哌啶為原料，首先通過縮合反應(yīng)得到氰基產(chǎn)物；之后在堿性條件下，氰基化合物水解成酰胺化合物；最后與[11C]標(biāo)記的碘甲烷反應(yīng)得到[11C]dLop（圖 5）。

圖 7具體反應(yīng)過程是：芳基乙腈 1 為起始原料，在堿的作用下與鹵代芳烴 2 反應(yīng)生成二芳基乙腈 3,3 與脂肪族雙端基二溴化物 4 發(fā)生烷基化反應(yīng)得到氰基中間體 5。5 再與另一原料羥基哌啶 6 縮合得到氰基化合物 7，之后氰基化合物在堿性條件下水解得到酰胺化合物 8，最后對(duì)化合物 8 進(jìn)行選擇性的 N-甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)物 10.或者化合物 7 直接在濃硫酸中與甲醇反應(yīng)得到 N-甲基化產(chǎn)物 10。當(dāng)使用同位素11C 標(biāo)記的碘甲烷代替一般的碘甲烷時(shí)，就可以得到同位素標(biāo)記的目標(biāo)產(chǎn)物。首先探究脂肪族二溴化物 4 的碳鏈長度（n）變化對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的合成及性能的影響：我們使用購買到的二苯乙腈與含有不同碳原子個(gè)數(shù)的二溴化物反應(yīng)得到各自的氰基中間體 5，并按照路線一的方法經(jīng)過縮合和水解后都得到了相應(yīng)的酰胺化合物 8。但是當(dāng)對(duì)酰胺化合物進(jìn)行最后一步的 N-甲基化時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)結(jié)果復(fù)雜，并且產(chǎn)物難以分離純化。同樣，當(dāng)使用化合物 7 直接氮甲基化時(shí)，反應(yīng)并沒有得到目標(biāo)化合物。通過與美方 NIH 合作的 Victor W. Pike 教授溝通

圖 8同時(shí)，為了得到最終的 N-甲基化產(chǎn)物，我們通過進(jìn)一步的總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)探索，考慮到可能由于氰基中間體 7 的分子量比較大、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜等因素，其并不利于后續(xù)酰胺化和 N-甲基酰胺化反應(yīng)的順利進(jìn)行。因此設(shè)想在得到中間體 5 后，將其與過量甲醇置于濃硫酸中，直接 N-甲基化得到酰胺化合物 9，最后 9 與羥基哌啶 6 發(fā)生縮合反應(yīng)可得到目標(biāo)產(chǎn)物 10。設(shè)計(jì)出了合成路線二，見圖 9。
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