【摘要】：隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和科學(xué)計(jì)算方法的發(fā)展,理論化學(xué)計(jì)算與分子模擬的研究范圍不斷擴(kuò)展,不僅能對(duì)一些重要的生物化學(xué)過程提供系統(tǒng)的微觀解釋,建立正確的微觀機(jī)制,而且可以對(duì)生物分子的優(yōu)化設(shè)計(jì)、小分子調(diào)控生物分子功能、生物分子的構(gòu)效關(guān)系等提供非常重要的信息。本文針對(duì)一系列重要有機(jī)化學(xué)反應(yīng)及蛋白配體相互作用進(jìn)行了理論計(jì)算研究。DFT方法,多尺度模擬,自由能計(jì)算方法被應(yīng)用到相應(yīng)的研究中。在第二章中,我們使用DFT方法研究了過氧丙酮氧化一系列SP~3 C-H化合物的反應(yīng)性與選擇性。對(duì)于“飽和底物”,活化能與鍵解離能(或反應(yīng)能)存在貝爾-埃文斯-波拉尼關(guān)系(Bell Evans Polanyi relationship):ΔH~?_(sat)=0.91*BDE 67.8。對(duì)于“不飽和底物”,如烯烴、芳烴和羰基化合物等,則顯示出另一類貝爾-埃文斯-波拉尼關(guān)系:ΔH~?_(unsat)=0.35*BDE 13.1。該發(fā)現(xiàn)與Bernasconi教授提出的不完美協(xié)同效應(yīng)(NPS)相吻合。我們使用形變能/相互作用能模型(Distortion/Interaction model)分析了該效應(yīng)的根本來(lái)源。計(jì)算結(jié)果表明“不飽和C-H”的過渡態(tài)發(fā)生的比較早,而“飽和C-H”過渡態(tài)則相對(duì)較晚。反應(yīng)性主要受控于形變能和C-H鍵離解的程度。一方面,鍵解離能越高的底物其相對(duì)應(yīng)的反應(yīng)能壘也越高,這和貝爾-埃文斯-波拉尼關(guān)系是一致的;另一方面,“飽和底物”與“不飽和底物”(受離域自由基的影響)分別對(duì)應(yīng)于兩種貝爾-埃文斯-波拉尼關(guān)系是出乎意料的。在第三章中,我們采用QM(M06-2X)/QM’(PM3)多尺度模擬方法研究了水加速的Diels-Alder反應(yīng)(環(huán)戊二烯和甲基乙烯基酮),并將結(jié)果與之前采用QM/MM(TIP3P)和QM/MM+3個(gè)QM水分子方法得到的結(jié)果進(jìn)行比較。研究顯示,用PM3水模型進(jìn)行過渡態(tài)采樣得到異步性為0.54(?),而之前用QM/MM,QM/MM+3QM得到的結(jié)果分別是0.48(?)和0.54(?)。C-C鍵長(zhǎng)形成的時(shí)間間隔對(duì)于QM/QM’,QM/MM以及QM/MM+3個(gè)QM水分子方法則分別為19 fs,20 fs,和25 fs。過渡態(tài)采樣和時(shí)間間隔的一致性表明,水分子的極化效應(yīng)對(duì)于采樣和鍵的動(dòng)態(tài)變化影響不大。同時(shí)我們也分析了反應(yīng)物分子與溶劑分子之間的氫鍵相互作用。從反應(yīng)物到過渡態(tài),氫鍵鍵長(zhǎng)分別變短了0.4(?),0.15(?)和0.15(?),均顯示出了過渡態(tài)時(shí)的氫鍵增強(qiáng)效應(yīng),QM/QM’方法與QM/MM+3個(gè)QM水分子方法相比,高估了氫鍵的增強(qiáng)效應(yīng);氫鍵鍵角的變化分別為19°,4°和10°(相應(yīng)于QM/QM’,QM/MM和QM/MM+3個(gè)QM水分子方法)。上述結(jié)果表明通過水分子取向的調(diào)整,水的極化效應(yīng)對(duì)于正確的描述氫鍵的動(dòng)態(tài)變化過程是非常重要的。而QM/QM’方法對(duì)過渡態(tài)氫鍵增強(qiáng)效應(yīng)的高估則可能是由于PM3對(duì)反應(yīng)物氫鍵的低估,這是PM3模型的缺點(diǎn)之一。在第四章中,通過實(shí)驗(yàn)上對(duì)野生型鏈霉親合素(WT)以及其三個(gè)突變體(S45A,D128A,S45A/D128A)與生物素的結(jié)合自由能測(cè)定可知,雙突變體相對(duì)于野生型鏈霉親合素與生物素結(jié)合能的減少比兩個(gè)單突變體減少的總和更多,顯示出了相互作用的協(xié)同性。在本課題中,我們采用分子動(dòng)力學(xué)模擬和末態(tài)自由能計(jì)算的方法,并結(jié)合可極化的PPC電荷,研究了這種協(xié)同效應(yīng)的根本來(lái)源。結(jié)果表明,協(xié)同效應(yīng)來(lái)源于熵和焓的共同作用。其中焓的作用主要是來(lái)源于溶劑化自由能的貢獻(xiàn)。能量分解的結(jié)果表明對(duì)協(xié)同性起主要作用的并不是發(fā)生突變的兩個(gè)殘基,而是在突變體中與生物素具有氫鍵相互作用的N49和S88殘基。喹唑啉與p38αMAPK通過一個(gè)橋鍵水分子緊密地結(jié)合。目前對(duì)于這類水分子是否應(yīng)該被取代以提高親和能或新配體的專一性尚不清楚。在該研究中,我們提出了一種新方法來(lái)預(yù)測(cè)該介導(dǎo)水分子被新的配體取代時(shí)的自由能變化,該方法將蛋白配體結(jié)合的過程分解成了很多個(gè)子過程。每個(gè)子過程可以通過MBAR或者TP方法計(jì)算得到相應(yīng)的自由能變化。該方法在水分子去耦合過程中避開了使用“hard wall”模型來(lái)阻止周圍水分子進(jìn)入結(jié)合口袋。此外,通過有效地結(jié)合MM/PBSA方法,可以快速地預(yù)測(cè)新設(shè)計(jì)配體的相對(duì)結(jié)合自由能變化。最終結(jié)果表明,將原始配體中3-位N原子替換為極性的氰基以取代結(jié)合口袋中局域水分子的方案是可行的,-CH_2OH和-CH_2Cl也可作為p38αMAPK抑制劑優(yōu)化的候選物。
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：O621.25;O641.3
【圖文】：

計(jì)算化學(xué)是理論化學(xué)的一個(gè)分支，其主要目標(biāo)是利用有效的數(shù)學(xué)近似以及電程序計(jì)算分子的性質(zhì)（例如總能量，偶極矩，四極矩，振動(dòng)頻率，反應(yīng)活性等）用以解釋一些具體的化學(xué)問題。計(jì)算化學(xué)是化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、物理學(xué)、生命學(xué)、材料科學(xué)以及藥學(xué)等多學(xué)科交叉融合的產(chǎn)物。早期化學(xué)研究主要依靠實(shí)驗(yàn)索，被看成是純實(shí)驗(yàn)科學(xué)。20 世紀(jì)前后到 60 年代，化學(xué)家運(yùn)用物理理論處理學(xué)問題，極大地推動(dòng)了化學(xué)的發(fā)展。70 年代以后，借助計(jì)算機(jī)能力的快速提，理論與計(jì)算化學(xué)如虎添翼，迅速發(fā)展。2013 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予 Martinarplus、Michael Levitt 和 Arieh Warshel，以表彰他們對(duì)“發(fā)展復(fù)雜化學(xué)體系的多度模型”的貢獻(xiàn)。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)通告中說(shuō) “如今對(duì)化學(xué)家來(lái)說(shuō)，電腦同試一樣重要”。從 1954 年到 2014 年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 14 次授予理論與計(jì)算化學(xué)，顯出理論與計(jì)算化學(xué)研究在推動(dòng)化學(xué)發(fā)展中的重要作用。當(dāng)前化學(xué)正從純實(shí)驗(yàn)學(xué)轉(zhuǎn)向依靠“實(shí)驗(yàn)、計(jì)算、理論”協(xié)同推動(dòng)前進(jìn)的科學(xué)，進(jìn)入發(fā)展的新階段。

自由基的穩(wěn)定性可以通過 BDE 來(lái)量化。圖 2-3 給出了 DMDO 氧化一系列烷烴和取代烷烴活化焓和 BDE（或 ΔHrxn）之間的關(guān)系。圖 2-3 (a) 顯示出反應(yīng)能壘和 BDE 之間的相關(guān)性較差，R2=0.73。然后我們將底物分為兩類，即 飽和組 （表 2-1 中的底物 1-12）和 不飽和組 （表 2-1 中的底物 13-26，包含了直接和-C=C-, -C=O, -CN 及苯環(huán)相連的 C-H 鍵）。分開來(lái)看，活化能 vs BDE， 飽和組 與 不飽和組 都給出了較好的線性關(guān)系，R2分別為 0.95 和 0.92。同時(shí)，我們也用 UωB97X-D 方法計(jì)算了活化焓和 BDE，其線性關(guān)系如圖 2-4 (a)和圖2-4 (b)所示。UωB97X-D 方法下我們發(fā)現(xiàn)了活化焓與 BDE 之間的關(guān)系與 UB3LYP的結(jié)果具有相似的趨勢(shì)，所有底物的線性相關(guān)性較差（R2= 0.76），分組之后 飽和組 的線性相關(guān)性非常好（R2= 0.95），但 不飽和組 的相關(guān)性較差（R2= 0.75）。兩種方法下的計(jì)算均表明，DMDO 氧化 sp3C-H 表現(xiàn)出兩類線性關(guān)系，分別對(duì)應(yīng)于 飽和組 C-H 鍵 和 非飽和組 C-H 鍵 。后續(xù)的所有分析都基于 UB3LYP方法。

活化焓 (ΔH1 ) 與 C-H BDE (或 ΔHrxn)的比較。(a) 橙 (b) 紅色點(diǎn)為 非飽和組 中的 C-H 鍵, 藍(lán)色點(diǎn)為 飽為 UωB97X-D/6-311++G(d,p)//UωB97X-D/6-31G(d)， 示出在 C-H 活化反應(yīng)過程中反應(yīng)物被歸為了兩類分子 。對(duì)于 飽和分子 ，過渡態(tài)和自由基中間體的。對(duì)于 不飽和分子 ，共振穩(wěn)定性對(duì)過渡態(tài)的影響響。我們研究中得到的結(jié)果與 Shaik 教授對(duì)細(xì)胞色得到的結(jié)果不同，根據(jù) Shaik 教授的研究，反應(yīng)能性關(guān)系（斜率為 0.59，R2= 0.90），并且 C-H 鄰位含也能很好地被擬合。49,63應(yīng)穩(wěn)定（ 飽和體系 ）和被共軛效應(yīng)穩(wěn)定（ 不飽和自由基的現(xiàn)象和 Bernasconi 提出的 不完美協(xié)同效這項(xiàng)理論主要被應(yīng)用于去質(zhì)子化反應(yīng)和碳負(fù)離子穩(wěn)

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 謝小銀;王鵬飛;劉冠辰;李永哲;欒國(guó)顏;;新型錨定基團(tuán)對(duì)D-π-A型染料敏化太陽(yáng)能電池性能的影響:基于DFT計(jì)算[J];科學(xué)技術(shù)與工程;2017年07期

2 金濤;陳毅陽(yáng);段小華;唐曉艷;;基于改進(jìn)DFT的電力系統(tǒng)同步相量測(cè)量算法研究[J];電工技術(shù)學(xué)報(bào);2017年17期

3 張興;;DFT水培水果苤藍(lán)技術(shù)[J];蔬菜;2016年10期

4 陳源;陳青云;高麗紅;曲梅;張莉;宋生印;;不同DFT裝置對(duì)生菜產(chǎn)量和品質(zhì)的影響[J];農(nóng)業(yè)工程學(xué)報(bào);2005年S2期

5 宋長(zhǎng)寶,竺小松;一種基于DFT的相位差測(cè)量方法及誤差分析[J];電子對(duì)抗技術(shù);2003年05期

6 王琳,楊福生;DFT的擴(kuò)展及快速Prony算法[J];清華大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);1988年04期

7 王文峰;袁耀鋒;李俊{

本文編號(hào)：2802556