【摘要】：手性非環(huán)核苷作為核苷類似物,因其側(cè)鏈可以連接不同種類、不同立體構(gòu)型的手性基團(tuán),具有顯著的抗病毒潛能。手性非環(huán)核苷傳統(tǒng)的合成方法基于手性源策略,具有反應(yīng)步驟長、總收率低和手性源不易獲得等不足之處。目前,通過不對稱催化來合成手性非環(huán)核苷的報道較少,僅包含不對稱aza-Michael加成和N-烯丙基化反應(yīng),尚沒有通過動態(tài)動力學(xué)的方法合成手性非環(huán)核苷的報道。因嘌呤中N9和N7的競爭親核性,會產(chǎn)生N9和N7位的區(qū)域選擇性問題。我們基于不對稱�；D(zhuǎn)移反應(yīng),通過嘌呤、醛和酸酐三組分動態(tài)動力學(xué)拆分合成含有半縮醛胺酯片段的手性非環(huán)核苷類產(chǎn)物。該方法具有原料簡單、反應(yīng)條件溫和等特點。值得提出的是該反應(yīng)具有極高的區(qū)域選擇性,主要獲得N9位取代的手性非環(huán)核苷類產(chǎn)物。首先我們選用6-氯嘌呤、乙醛和乙酸酐進(jìn)行三組分動態(tài)動力學(xué)拆分反應(yīng)作為構(gòu)建非環(huán)核苷的模板反應(yīng)。分別對催化劑結(jié)構(gòu)、堿、溶劑、底物比例和溫度進(jìn)行篩選。最終確定了以手性4-氨基吡啶類催化劑作為手性�；D(zhuǎn)移催化劑,無水碳酸鈉作堿,甲苯作為溶劑,4?分子篩為添加劑,在25℃條件下,反應(yīng)72小時為最優(yōu)條件。然后,我們使用4-氨基吡啶類催化劑對不同取代基的醛、嘌呤和酸酐等底物進(jìn)行普適性考察,以良好的收率(高達(dá)93%)和優(yōu)異的對映選擇性(高達(dá)95%)得到系列N9位取代的手性非環(huán)核苷類產(chǎn)物。隨后,我們又進(jìn)行了放大量的反應(yīng),發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映選擇性都能得到保持。同時,利用單晶衍射確定了手性產(chǎn)物的絕對構(gòu)型,并做了一系列控制實驗對反應(yīng)的區(qū)域選擇性進(jìn)行了探究。本文運用一種新的方法以極高的區(qū)域選擇性得到系列手性非環(huán)核苷類似物,并對嘌呤N9位的區(qū)域選擇性機(jī)理進(jìn)行了探究。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研,本文出現(xiàn)的未被表征過的化合物均已通過~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS進(jìn)行表征,結(jié)果正確。
【學(xué)位授予單位】：河南師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O621.3
【圖文】：

涌現(xiàn)出許多非環(huán)核苷類藥物分子。下面是幾個非環(huán)核苷的代表昔洛韋（Acyclovir）[6-9]別名開鏈鳥嘌呤核苷，是一種合成的嘌呤非有抗單純皰疹病毒的作用，可以用于治療由單純皰疹病毒引起的各種Valaciclovir）[8,10-12]是鳥嘌呤類似物，在人體內(nèi)分解后成為阿昔洛韋病毒和帶狀皰疹病毒的作用。更昔洛韋（Ganciclovir）[8,13-14]具有抗巨是第一個可以預(yù)防艾滋病的非環(huán)核苷類藥物。噴昔洛韋（Penciclovir）物，其結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、活性和阿昔洛韋相似，能夠很好的抑制水痘是一種較好的抗皰疹病毒類藥物。泛昔洛韋（Famciclovir）[8,16]是噴一種具有抗單純皰疹病毒特別是帶狀皰疹病毒的非環(huán)核苷類化合物，德福韋（Adefovir）[8,17-19]是腺嘌呤非環(huán)核苷類似物，是一種具有抗病類化合物，具有抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒、皰疹病毒等各種病毒的作用。含有洛韋和更昔洛韋分別已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療單純皰疹病毒（HSV）MV）。下圖是幾個非環(huán)核苷類藥物的例子，如圖 1-1 所示：

TenofovirNNNNOCH3POOHOHNNNNOPOOHOHHanti-HBV activities: Tenofovir > AdefovirAdefovirNNOOOHPOHOOH(S)-CidofovirNNOOOHPOHOOH(R)-CidofovirSRanti-CMV activities: (S)-Cidofovir > (R)-Cidofovir圖 1-2 具有生物活性的手性非環(huán)核苷 手性非環(huán)核苷化合物的研究現(xiàn)狀.1 烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng)指的是手性烷基化試劑與核苷類化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)從而生核苷化合物。2007 年，Vrbkova 課題組[20]通過運用酒石酸鹽為原料合成底物手性二磷酸鹽手性二磷酸鹽試劑與嘌呤堿在碳酸銫做堿，DMF 或 DMSO 做溶劑的情況下性非環(huán)核苷。如下圖 1-3 所示：

1-4 利用甲苯磺酸酯的烷基化反應(yīng)得到嘌呤 N7 位和 N9 位的手性非環(huán)，張陽明課題組[22]運用 S 構(gòu)型的蘋果酸僅用了三步合成了具烷基化試劑與腺嘌呤進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到含有異丙叉基的后再在乙酰氯的作用下最終得到手性非環(huán)核苷類化合物。如下圖 1-5 腺嘌呤與甲苯磺酸酯的烷基化反應(yīng)稱 aza-Michael 加成反應(yīng)

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本文編號：2797336