【摘要】：水溶性共軛聚合物由于具有良好的水溶性、較高的熒光量子產(chǎn)率和表面易修飾等優(yōu)點,被廣泛應(yīng)用于生物傳感、細胞成像、藥物釋放和癌癥早期診斷等方面。而且,水溶性共軛聚合物也是一種良好的光敏劑,在光照條件下,可以與周圍的氧氣結(jié)合產(chǎn)生活性氧,用于抗菌和癌癥治療。在本論文中,我們設(shè)計合成了4種水溶性共軛聚合物,研究其活性氧產(chǎn)生速率、抗菌活性的差異以及構(gòu)效關(guān)系,為今后設(shè)計抗菌活性更好的共軛聚合物提供思路。另外,通過二硫鍵將抗癌藥物共價連接到水溶性共軛聚合物側(cè)鏈上,合成了新型共軛聚合物探針,不僅可以實現(xiàn)藥物釋放的實時監(jiān)測,并且將化學(xué)療法和光動力療法相結(jié)合,有望提高抗腫瘤效率。具體工作如下:一、基于陽離子型水溶性共軛聚合物的抗菌活性及構(gòu)效關(guān)系研究目前,已有多種水溶性共軛聚合物被廣泛應(yīng)用于光動力療法抗菌,但其構(gòu)效關(guān)系的研究還未見報道,因此我們設(shè)計合成了 4種陽離子型水溶性共軛聚合物,研究主鏈結(jié)構(gòu)為聚芴苯撐類聚合物(PFP)和聚芴苯撐乙炔類聚合物(PFE-1,PFE-CN-2,PFE-NP-3)活性氧產(chǎn)生速率,以及其在不同光照強度及光照時間下的抗菌活性,進一步研究其構(gòu)效關(guān)系。以大腸桿菌為細菌模型,研究發(fā)現(xiàn),所有聚合物的抗菌活性與光照強度和光照時間成正比;在4種聚合物中,PFE-CN-2抗菌活性最好,PFE-1僅次于PFE-CN-2,PFE-NP-3與PFP抗菌活性最差�？咕钚缘牟顒e主要是由于4種聚合物活性氧產(chǎn)生速率不同,PFE-CN-2活性氧產(chǎn)生速率最快,其殺菌活性最好,而PFE-NP-3側(cè)鏈由于修飾2,4-二硝基苯磺�；�,其為強吸電子基團,通過PET效應(yīng)不僅猝滅了聚合物熒光并且使活性氧產(chǎn)生速率降低,導(dǎo)致PFE-NP-3抗菌活性變差,而PFP的活性氧產(chǎn)生速率最低,其抗菌活性也低。總之,我們發(fā)現(xiàn)相比聚芴苯撐類聚合物,剛性結(jié)構(gòu)更強的聚芴苯撐乙炔類聚合物活性氧產(chǎn)生速率更快、抗菌活性更好,但在聚合物側(cè)鏈引入強吸電子基團則不利于活性氧產(chǎn)生;同時,當(dāng)光照強度增大、光照時間延長時,聚合物抗菌活性也隨之增加。該研究工作為今后設(shè)計抗菌活性更好的共軛聚合物提供了思路,以便更好地將基于共軛聚合物的光動力療法應(yīng)用于病原菌的治療。二、基于共軛聚合物的藥物釋放實時監(jiān)測及抗腫瘤治療新方法研究首先,設(shè)計合成了側(cè)鏈修飾二硫鍵并在其末端帶有羧基的水溶性共軛聚合物PFE-S-S-COOH,然后通過氨基-羧基縮合反應(yīng)將阿霉素(Dox)連接到聚合物側(cè)鏈上,合成了新型的水溶性共軛聚合物探針PFE-S-S-DOX,利用共軛聚合物的光電性質(zhì)及谷胱甘肽還原二硫鍵的特性,實現(xiàn)藥物釋放的實時監(jiān)測,同時將光動力和化學(xué)療法相結(jié)合用于抗腫瘤治療。由于阿霉素結(jié)構(gòu)中含有一個醌,其為有效的電子轉(zhuǎn)移猝滅劑,因此,Dox通過電子轉(zhuǎn)移(ET)效應(yīng)將聚合物熒光猝滅。在谷胱甘肽作用下,二硫鍵被切斷,藥物釋放,可用于癌癥的化學(xué)療法,與此同時聚合物熒光恢復(fù),在光照條件下,又可產(chǎn)生活性氧,用于癌癥的光動力治療。因此,我們設(shè)計合成的共軛聚合物探針,既可以實現(xiàn)藥物釋放的實時監(jiān)測又成功將兩種治療方式結(jié)合,提高抗腫瘤效果。在前期研究中,我們發(fā)現(xiàn)加入谷胱甘肽后,聚合物的熒光不斷恢復(fù),當(dāng)反應(yīng)時間為60 min時,基本達到平臺。后期將進一步研究共軛聚合物PFE-S-S-DOX的選擇性及抗腫瘤作用。
【學(xué)位授予單位】：陜西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：TQ460.1;O631
【圖文】：

其在生物傳感、細胞成像、癌癥治療等方面有非常好的應(yīng)用前景［１２？］。逡逑２０１６年，Ｗｕ邋Ｃｈａｎｇｆｅｎｇ研究小組將光敏劑ｎ卜啉連接到聚合物主鏈上，成功逡逑合成聚芴類衍生物１邋（ＰＦＢＴ－ＴＰＰ），結(jié)構(gòu)如圖１－２所示，通過共價連接卟啉可以提逡逑高熒光共振能量轉(zhuǎn)移效率和減少光敏化問題，在該實驗中，分別合成了卟啉百分逡逑比為２、５、１０％的聚合物，并且測定光譜性質(zhì)，研宄表明幾種聚合物都可以有效逡逑地產(chǎn)生單線態(tài)氧，并且成功用于乳腺癌細胞和移植腫瘤的光動力治療［１５］。逡逑ＰＦＢＴ－ＷＰ邐ＰＦＢＴ＇ＰＢＡ邋￥邋＾逡逑ＨＯ邋ＣＷ邋ＨＯ邋ＯＨ逡逑１邋２逡逑圖１－２聚芴類衍生物１－２的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－２邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋１－２．逡逑２０１７年，ＬｉＬｉｄｏｎｇ課題組報道了一種新型的聚芴類衍生物２邋（ＰＦＢＴ－ＰＢＡ），逡逑實現(xiàn)了對唾液酸過表達的癌細胞的靶向成像。聚合物ＰＦＢＴ－ＰＢＡ的結(jié)構(gòu)如圖１－２逡逑所示，在其側(cè)鏈末端修飾苯硼酸，通過形成環(huán)酯的方式，苯硼酸與順式二醇類化逡逑合物（唾液酸）形成共價鍵，因此聚合物可以與唾液酸過表達的癌細胞表面結(jié)合，逡逑實現(xiàn)祀向成像［１６］。逡逑２０１７年，Ｌｉｕ邋Ｒｕｉｙｕａｎ研究小組報道了一種既可以進行光學(xué)成像又可以磁共逡逑振成像的新型聚合物３邋（ＰＦＰ－ＴＥＭＰＯ＋）

４邐５逡逑圖１－４聚噻吩類衍生物４－５的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋４－５．逡逑２０１７年，Ｚｈａｎｇ邋Ｗｅｎｊｕｎ課題組制備了水溶性聚噻吩類聚合物納米粒子，用于逡逑３逡逑

ＰＦＰ－ＴＥＭＰＯ＋逡逑３逡逑圖１－３聚芴類衍生物３的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－３邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋３．逡逑１．１．２聚噻吩類水溶性共軛聚合物（ＰＴ）逡逑聚噻吩類共軛聚合物具有電子導(dǎo)電性高、氧化還原性能好、熱穩(wěn)定性和生物逡逑相容性好等優(yōu)點，近幾年，聚噻吩類共軛聚合物的設(shè)計合成以及其在生物傳感、逡逑場效應(yīng)晶體管等方面的應(yīng)用引起人們廣泛關(guān)注［１８＿２３］。逡逑２０１７年，Ｗａｎｇ課題組通過三氯化鐵氧化聚合方法合成新型的聚噻吩類共軛逡逑聚合物４邋（ＰＭＴＰＰ），實現(xiàn)了在細胞凋亡和活體中ＡＴＰ含量波動的檢測。ＰＭＴＰＰ逡逑聚合物側(cè)鏈末端連接三苯基膦（ＴＰＰ），ＴＰＰ是一種非定域的親脂性陽離子，末端逡逑連有ＴＰＰ既可以增加聚合物水溶性又可以促進聚合物和細胞膜結(jié)合，當(dāng)加入ＡＴＰ，逡逑聚合物與ＡＴＰ通過靜電相互作用結(jié)合，使ＰＭＴＰＰ熒光逐漸猝滅，該聚合物對ＡＴＰ逡逑檢測靈敏度高、特異性好，并且具有低的細胞毒性［２４）。逡逑ＰＭＴＰＰ邋＾邐Ｓ邐ＰＴ０逡逑４邐５逡逑圖１－４聚噻吩類衍生物４－５的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。逡逑Ｆｉｇ．邋１－４邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ邋ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ邋４－５．逡逑２０１７年

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