【摘要】：甾體化合物是一類廣泛存在于自然界中的天然有機(jī)化合物,它們除了具有作為激素的功效外,還具有抗菌、抗腫瘤等不同的生理活性。動植物體內(nèi)常見的甾體天然產(chǎn)物有膽汁酸,甾醇,性激素等。膽固醇作為天然甾體化合物之一,是合成甾體激素、維生素D的重要原料。近年來,甾體藥物在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。隨著對甾體化學(xué)研究的深入,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在甾體環(huán)上引入含氮官能團(tuán)、或者在甾核上引入N原子、或者對甾核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,會使生成的甾體化合物有著獨特的甚至超越母體化合物的生物活性。本課題在前期工作的基礎(chǔ)上,以膽固醇為原料,進(jìn)行母體結(jié)構(gòu)修飾和改造,并引入一些雜原子,如N、O原子,合成得到一系列膽固醇衍生物,采用1H NMR,13C NMR,HREIMS,IR等現(xiàn)代分析技術(shù)對合成物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,并將所得化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性測試。第一部分:參考膽固醇在人體中的生物降解程序,以膽固醇為原料,經(jīng)過臭氧氧化、環(huán)化縮合、還原及氧化反應(yīng),分別得到6個B-環(huán)斷環(huán)膽固醇和B-環(huán)縮環(huán)膽固醇(B-降膽固醇)及它們的還原產(chǎn)物及氧化產(chǎn)物,然后對這些膽固醇的降解產(chǎn)物分別進(jìn)行體外抗腫瘤活性篩選研究。在此研究的基礎(chǔ)上,對B-降膽固醇的3-位羥基進(jìn)行酯化修飾,形成不同結(jié)構(gòu)的酯基,同時將6-位醛基氧化成為羧基或者還原成醇,最后合成得到一系列3-酯基-B-降膽甾-6-羧酸和3-酯基-B-降膽甾-6-醇。此部分工作共合成得到28個化合物,其中包括12個文獻(xiàn)未見報道的中間產(chǎn)物和14個文獻(xiàn)未見報道的目標(biāo)產(chǎn)物,所有合成物都經(jīng)過了IR、NMR和HRMS的結(jié)構(gòu)表征。同時,采用卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞(T47D)、人肺癌細(xì)胞(H460)和人腎上皮細(xì)胞(HEK293T)作為篩選對象,對合成物進(jìn)行了體外抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖活性測試。第二部分:在第一部分工作的基礎(chǔ)上,保留對B-降膽固醇3-位羥基的酯化修飾,但將B-降膽固醇的6-位醛基進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成為在前期工作中證實具有顯著抗腫瘤活性的縮氨硫脲藥效團(tuán),由此得到一系列的3-酯基-B-降膽甾縮氨硫脲化合物。另外,經(jīng)過類似的合成方法,在獲得B-降膽甾醇母體后,將3-位羥基氧化為羰基,然后6-位醛基轉(zhuǎn)換成為4-甲基硫代縮氨基脲,3-位羰基進(jìn)一步肟化或轉(zhuǎn)換成為其它含N的肟醚官能團(tuán),合成得到5個具有不同3-取代官能團(tuán)的B-降膽甾-4′-甲基硫代縮氨基脲衍生物。本部分工作共合成得到25個化合物,其中包括8個文獻(xiàn)未見報道的中間產(chǎn)物和12個文獻(xiàn)未見報道的目標(biāo)產(chǎn)物。所有合成物都經(jīng)過了IR、NMR和HRMS的結(jié)構(gòu)表征。同時,采用卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞(T47D)和人腎上皮細(xì)胞(HEK293T)作為篩選對象,對合成物進(jìn)行了體外抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖活性測試。第三部分:同樣以第一部分中的工作為基礎(chǔ),將膽固醇降解所得到的具有較好體外抗腫瘤活性的B-降膽甾-6-羧酸中的6-羧基進(jìn)行酰胺化,在化合物的6-位引入不同的6-位酰胺官能團(tuán),合成得到8個B-降膽甾-6-酰胺衍生物,所有目標(biāo)產(chǎn)物都是文獻(xiàn)中未曾報道的化合物。所有合成物都經(jīng)過了IR、NMR和HRMS的結(jié)構(gòu)表征。同時,采用卵巢癌細(xì)胞(SKOV3)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞(T47D)和人腎上皮細(xì)胞(HEK293T)作為篩選對象,對合成物進(jìn)行了體外抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖活性測試。本論文共合成67個化合物,其中26個中間產(chǎn)物,41個終產(chǎn)物。這67個化合物里面有54個為文獻(xiàn)未見報道的新化合物。
【學(xué)位授予單位】：廣西師范學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O629.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2693460