【摘要】：本文以一種典型的DNA嵌入劑—萘酰亞胺作為母體,分別引入膽甾醇、三聚氯氰和砜基等藥效基團加以修飾,分別設(shè)計合成了D(含膽甾醇的萘酰亞胺衍生物)、S(含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺衍生物)、F(含砜基的萘酰亞胺衍生物)三個系列共14個新型DNA抗腫瘤藥物分子。通過MS、~1HNMR和~(13)CNMR方式驗證分子結(jié)構(gòu)正確,然后將化合物與DNA的作用方式通過紫外吸收光譜、熒光發(fā)射光譜和圓二色譜等光譜方法進行了探究。為探究其腫瘤抑制能力,進行了體外抗腫瘤活性測試的研究。以4-溴-1,8-萘酐為原料,設(shè)計合成了四個結(jié)構(gòu)上含有膽甾醇酯與萘酰亞胺的新型化合物,經(jīng)MS和~1HNMR、~(13)CNMR等驗證分子結(jié)構(gòu)正確。紫外吸收光譜、熒光發(fā)射光譜結(jié)合嵌入常數(shù)計算結(jié)果(化合物D3結(jié)合常數(shù)最大為1.85×10~4M~(-1))、DNA圓二色譜、相對粘度檢測等結(jié)果表明該系列四個化合物分子與DNA具有不同程度的相互作用。IC_(50)測試表明,四個含膽甾醇酯的分子能夠不同程度的抑制Hela、MCF-7和A549腫瘤細胞增殖;其中,化合物D3抑制能力最強,對三種腫瘤細胞的半數(shù)抑制濃度分別為:13.36μM、21.67μM和23.15μM。以萘酰亞胺作為嵌插母體,引入均三嗪三取代中間體,該中間體分別連有嗎啉、吡咯烷、喹啉等藥效基團。合成的終產(chǎn)物經(jīng)MS、~1HNMR和~(13)CNMR證明結(jié)構(gòu)正確。隨后為探究化合物與DNA作用方式開展了相關(guān)的光譜測試,其中嵌入常數(shù)Ka(S5)=4.08×10~4 M~(-1)。探究其抑制不同腫瘤細胞增殖能力我們進行了細胞生物測試。結(jié)果表明該系列化合物抑制腫瘤細胞增長能力突出,且與DNA具有強的相互作用。其中,化合物S5抑制能力最強,對三種腫瘤細胞的IC_(50)分別為:27.23μM、11.94μM和22.45μM�；谳刘啺纺阁w具有高的可修飾性,其4位上首先引入硫代嗎啉,后引入脂肪胺,氧化得到含有砜以及脂肪胺氮氧化物的新型化合物,合成兩個該型分子;同時,萘酐母體4位引入2-巰基苯并噻唑,控制條件氧化得到既含有苯并噻唑又含有砜的萘酰亞胺氮氧化物化合物,合成兩個該型分子。通過MS、~1HNMR和~(13)CNMR確認結(jié)構(gòu)正確,采用相同的光譜測試方法研究化合物與DNA之間結(jié)合方式,結(jié)果表明,化合物F2嵌入DNA分子能力最強,與DNA結(jié)合常數(shù)為3.54×10~4M~(-1)。該系列化合物不僅在抑制腫瘤細胞增長方面表現(xiàn)突出,而且與DNA具有強的相互作用。其中,化合物F2抑制能力最強,對三種腫瘤細胞的IC_(50)分別為:11.61μM、9.58μM和17.18μM。
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O621.3

【參考文獻】

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1 王京;張磊;李文峗;馬敬堯;王亞樓;;喹啉衍生物的抗腫瘤活性研究進展[J];國外醫(yī)藥(抗生素分冊);2013年02期

2 陳美航;趙成剛;沈家國;周曾艷;;三嗪類化合物的最新研究進展[J];銅仁學(xué)院學(xué)報;2013年01期

3 吳鳳娟;Diwa Koirala;劉斯婕;金輒;胡春;李大偉;;新型噻唑并三嗪類化合物R001抑制ERK1/2磷酸化的抗腫瘤作用[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展;2012年29期

4 毛法明;;活性藍P-3R的合成研究[J];染料與染色;2011年01期

5 朱虹;丁健;;萘酰亞胺類化合物作為抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀[J];中國新藥雜志;2007年10期

6 陳芳,周飛,何治柯;硫酸喹啉熒光猝滅法測定脫氧核糖核酸[J];分析化學(xué);2003年12期

7 陸雪官,馮炎,胡超蘇;惡性腫瘤內(nèi)乏氧細胞研究現(xiàn)狀[J];中華放射腫瘤學(xué)雜志;1999年01期

8 仉文升，吳艷芬，魯偉，李五嶺，孫小平，沈恂，，李心愿，湯麗霞;苯并呋咱N－氧化物類和喹喔啉雙N－氧化物類化合物的合成及其乏氧選擇性細胞毒作用[J];中國藥物化學(xué)雜志;1995年04期

9 馮奉儀,孫燕;THP-阿霉素[J];北京醫(yī)學(xué);1992年03期

10 石小砜;杜德極;謝定成;;重樓皂甙抗腫瘤作用的研究[J];四川生理科學(xué)雜志;1988年04期

本文編號：2670897