【摘要】：卟啉化合物因其獨特的光電化學(xué)性質(zhì),被廣泛的應(yīng)用于光動力學(xué)療法(PDT)中。然而,絕大多數(shù)卟啉基化合物因其水溶性差,且易發(fā)生低分子聚集分散不均的現(xiàn)象,從而導(dǎo)致其光學(xué)性能減弱,限制了其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。為改善以上缺點,本文利用卟啉化合物易于被修飾的特點,將含有-OH的卟啉與N-異丙基丙烯酰胺單體聚合形成溫敏性聚合物,再分別與親水性單體寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羥乙酯、2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖進行共聚,制備出線型、星型嵌段共聚物。以上聚合物水溶性良好且具有溫感性,其最低臨界溶解溫度(LCST)與人體體溫接近,生物相容性良好,對人宮頸癌細胞HeLa具有光毒性。具體內(nèi)容分為:將5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(Por)與S-1-十二烷基-S′-(α,α0-二甲基-α0-乙酸)三硫代碳酸酯(DMP)反應(yīng)制備出卟啉基鏈轉(zhuǎn)移劑(Por-DMP),依次與N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)經(jīng)可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合形成一系列卟啉端基化的聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)(Por-PNIPAM-b-POEGMA)。該共聚物的LCST值在37~42°C。MTT測試結(jié)果顯示,在非光照下Por-PNIPAM-b-POEGMA對小鼠成纖維細胞L929和人宮頸癌細胞HeLa的毒性均較低;而在紅光照射下,對L929細胞毒性較低,但對HeLa細胞毒性較高。為提高聚合物膠束的主動靶向性,以Por-DMP為鏈轉(zhuǎn)移劑,經(jīng)RAFT法與NIPAM和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)聚合,形成卟啉基線性嵌段共聚物Por-PNIPAM-b-PHEMA,再結(jié)合葉酸(FA)形成葉酸接枝的卟啉基聚(N-異丙基丙烯酰胺)和聚(甲基丙烯酸羥乙酯)的線性嵌段共聚物((Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA)。細胞毒性試驗結(jié)果顯示Por-PNIPAM-b-PHEMA和(Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA在非光照條件下對L929和HeLa細胞毒性低;在光照下Por-PNIPAM-b-PHEMA和(Por-PNIPAM-b-PHEMA)-g-FA對HeLa細胞的毒性均高于Por。細胞內(nèi)吞結(jié)果顯示,在相同的時間下,葉酸接枝化的聚合物更易被HeLa細胞吞噬。將5,10,15,20-四(4-羥基苯基)卟啉(THPP)與DMP反應(yīng)制備出四臂星型卟啉基鏈轉(zhuǎn)移劑(THPP-DMP_4),經(jīng)RAFT法與單體NIPAM和OEGMA聚合形成一系列卟啉為核,聚(N-異丙基丙烯酰胺)和聚(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)為臂的星型嵌段共聚物(THPP-(PNIPAM-b-POEGMA)_4)。聚合物的LCST為37-42°C,與制備的線型聚合物Por-PNIPAM-b-POEGMA相比,其臨界膠束濃度(CMC)更低。MTT測試結(jié)果顯示THPP-(PNIPAM-b-POEGMA)_4具有良好的生物相容性,對L929細胞和HeLa細胞的暗毒性較低,對HeLa細胞的光毒性明顯高于對L929細胞毒性。利用THPP-DMP_4為鏈轉(zhuǎn)移劑,經(jīng)RAFT法與單體NIPAM和2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖(MAGA)反應(yīng),制備出卟啉為核,聚(N-異丙基丙烯酰胺)和聚(2-(甲基丙烯酰胺基)葡萄糖)為臂的星型嵌段共聚物(THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4)。THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4的LCST值為41.2°C,CMC為0.003mg/mL。MTT結(jié)果顯示對HeLa細胞的光毒性比L929細胞高。細胞內(nèi)吞結(jié)果顯示,HeLa細胞對THPP-(PNIPAM-b-PMAGA)_4的吞入量與時間成正比。
【圖文】：

Lindsey 合成法，Adler 丙酸法等。6 年，Rothemund 和 Menotti 等以苯甲醛和吡咯為原料首次合成了對稱的TPP）[10]。反應(yīng)條件是以甲醇為溶劑，在真空密閉反應(yīng)器中，150℃下加4-48h。此方法反應(yīng)時間長、條件苛刻且產(chǎn)率較低，僅達 3%左右，很難推4 年，，Adler 等[11-12]改進了 Rothemund 的合成方法，綜合影響產(chǎn)率的各種因采用丙酸合成法能夠使 TPP 的產(chǎn)率提高到 20%，且操作簡單。該方法的在丙酸（H+）的催化作用下，吡咯與苯甲醛首先發(fā)生脫水反應(yīng)生成鏈狀，然后進一步氧化生成閉合環(huán)狀的四苯基卟啉。7 年，Lindsey 等[13-14]采用新的方法合成了四苯基卟啉，反應(yīng)路線如圖 1.2 所圍下，將等摩爾的吡咯和苯甲醛溶于二氯甲烷中，利用三氟化硼2O BF3）做催化劑，室溫下反應(yīng)生成卟啉原，然后再以四氯苯醌（TCQ）苯醌（DDQ）為氧化劑，氧化卟啉原生成四苯基卟啉（TPP），改進后的 TPP 的產(chǎn)率高達 30%，但該反應(yīng)條件苛刻，難于大量制備。

啉及其衍生物的應(yīng)用優(yōu)異的生物以及光電化學(xué)性質(zhì)的卟啉及其衍生物在醫(yī)藥、光電子功能材工開發(fā)太陽能、仿生學(xué)、分析化學(xué)、石油地質(zhì)以及環(huán)保等領(lǐng)域具有令人景[19-23]。卟啉及其衍生物在催化方面的應(yīng)用仿生催化性能的金屬卟啉配合物，能夠模擬生物體內(nèi)的細胞色素 P-450、過氧化氫酶等的生命活動過程。細胞色素 P-450 可以催化烯烴的環(huán)氧化的羥基化反應(yīng)，因此，合成的金屬卟啉配合物也能夠參與到有機化學(xué)反應(yīng)反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、還原反應(yīng)和分解反應(yīng)中起到催化作用。另外，金屬能催化氧化環(huán)境污染物，使其轉(zhuǎn)化為有機氧化物或降解形成無害產(chǎn)物。例配合物催化氧化環(huán)境污染物三氯苯酚（TCP），并且催化氧化的效率能反應(yīng)的具體路線如圖 1.3 所示。
【學(xué)位授予單位】：長春理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O631

【參考文獻】

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本文編號：2665849