【摘要】：前期研究發(fā)現(xiàn),生長(zhǎng)于獨(dú)特生境(堿性碳酸鈣土質(zhì))的藥用植物-帚狀香茶菜[Isodon scoparius(C.Y.Wu et H.W.Li)H.Hara]中含有結(jié)構(gòu)新穎且具有顯著免疫抑制活性的雜二萜類化合物。這一研究結(jié)果引起了我們極大的關(guān)注。為了進(jìn)一步從這獨(dú)特的香茶菜屬植物中挖掘新穎的雜二萜類化合物,同時(shí)開展更為深入的化學(xué)合成研究工作,我們對(duì)該植物再次進(jìn)行了深入研究。通過植物化學(xué)的研究方法,從帚狀香茶菜中發(fā)現(xiàn)了41個(gè)新的二萜類化合物,包括了具有新穎骨架的6種二萜二聚體和5種雜二萜;同時(shí)對(duì)所發(fā)現(xiàn)的二萜類化合物開展了生物活性研究。二萜二聚體和雜二萜為植物中的微量成分,其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,又因其側(cè)鏈存在多個(gè)手性中心,因此其構(gòu)型無法通過常規(guī)的核磁譜圖分析來確定。而仿生合成的方法能夠通過分析其可能的生源途徑,利用同一植物中化合物之間的化學(xué)關(guān)聯(lián)性控制其立體化學(xué),從而確證目標(biāo)化合物的絕對(duì)構(gòu)型。這一方法可以用于復(fù)雜的二萜二聚體和雜二萜類化合物絕對(duì)構(gòu)型的確證。該方法還能較好地解決一些常規(guī)全合成難以解決的手性合成問題,不僅在手性的控制方面往往會(huì)達(dá)到意想不到的效果,同時(shí)也能巧妙地縮短合成步驟,可以成為獲得二萜二聚體和雜二萜的途徑之一。在本論文中,通過仿生合成的方法確定了所獲得的二萜二聚體的絕對(duì)構(gòu)型,并且為大量制備目標(biāo)分子提供了高效的合成途徑,從而解決微量成分樣品量不足的問題,為后續(xù)開展進(jìn)一步的生物活性篩選及作用機(jī)制研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。通過開展化合物的構(gòu)效關(guān)系探討,從而獲得活性更強(qiáng)的先導(dǎo)化合物,是提高苗頭化合物應(yīng)用價(jià)值的重要策略之一�；衔飐copariusicide A為前期所發(fā)現(xiàn)的具有一定免疫抑制活性的雜二萜,為了進(jìn)一步開展針對(duì)該化合物的藥效及藥理學(xué)研究,通過結(jié)構(gòu)修飾的方法,合成了26個(gè)scopariusicide A的衍生物,從中發(fā)現(xiàn)了免疫抑制活性得到進(jìn)一步提升的該類衍生物。這部分合成工作,對(duì)該類新穎雜二萜向藥物先導(dǎo)化合物的不斷推進(jìn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。第一章帚狀香茶菜的新穎化學(xué)成分及其生物活性研究分布于云南省香格里拉市三壩鄉(xiāng)白水臺(tái)的帚狀香茶菜(Isodon scoparius),生長(zhǎng)在堿性碳酸鈣土質(zhì)環(huán)境中。前期研究發(fā)現(xiàn),這植物含有結(jié)構(gòu)新穎且具有顯著免疫抑制活性的雜二萜類化合物。為了深入挖掘該類化合物,我們對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行更為深入的研究。通過系統(tǒng)分離,從中發(fā)現(xiàn)了48個(gè)化合物,其中41個(gè)為新化合物,包括了8個(gè)具有6種新穎骨架類型的二萜二聚體、21個(gè)具有5種新骨架類型和3種已知骨架類型的雜二萜類化合物。其中,新穎二聚體分別具有6/6/5/6/6環(huán)系雙螺環(huán)結(jié)構(gòu)、6/5/6/5/6/6環(huán)系結(jié)構(gòu)、6/10/6/6環(huán)系的螺環(huán)結(jié)構(gòu)、6/6/6/6/6環(huán)系的螺環(huán)結(jié)構(gòu)、6/5環(huán)與6/6環(huán)通過碳碳鍵連接的結(jié)構(gòu);新穎雜二萜分別為3種對(duì)映-克羅烷型雜二萜、1種對(duì)映-海里曼烷型雜二萜和1種對(duì)映-半日花烷型雜二萜。帚狀香茶菜中的雜二萜是通過二萜母核的一對(duì)雙鍵與苯丙素衍生物發(fā)生[2+2]環(huán)加成而得到。通過分析結(jié)構(gòu)及其可能的生源途徑,我們發(fā)現(xiàn),影響雜二萜環(huán)丁烷片段構(gòu)型的因素包括:a.二萜母核的結(jié)構(gòu)類型;b.母核發(fā)生反應(yīng)時(shí)雙鍵的取代位置;c.二萜參與成環(huán)雙鍵的Z/E構(gòu)型;d.苯丙素衍生物雙鍵的Z/E構(gòu)型;e.雙鍵加成的不同方式[頭尾(head to tail)相對(duì)和頭頭(head to head)相對(duì)];f.雙鍵進(jìn)攻的不同方向(苯丙素從二萜雙鍵的正面進(jìn)攻或背面進(jìn)攻)。通過分析上述因素可以推測(cè)該類復(fù)雜二萜中四元環(huán)的連接方式與構(gòu)型。此外,在所得二萜的生物活性測(cè)試中,除了發(fā)現(xiàn)雜二萜具有免疫抑制活性外,還發(fā)現(xiàn)化合物26具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性,化合物31具有顯著的抑制丁酰膽堿酯酶活性。第二章雜二萜scopariusicide A的結(jié)構(gòu)修飾前期的化學(xué)成分研究發(fā)現(xiàn),帚狀香茶菜中雜二萜具有顯著的免疫抑制活性。為了尋找具有更加理想的免疫抑制活性的雜二萜,進(jìn)一步探究其構(gòu)效關(guān)系,我們通過對(duì)具有免疫抑制活性的scopariusicide A進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了26個(gè)雜二萜衍生物;其中5個(gè)化合物具有較強(qiáng)的免疫抑制活性活性;化合物(2-8d)的活性比原化合物提高了5倍。第三章帚狀香茶菜中新穎二萜二聚體的仿生合成研究從帚狀香茶菜中發(fā)現(xiàn)的6種新穎骨架二萜二聚體中,僅有1種骨架類型的二聚體通過單晶X-射線衍射的方法確定了其絕對(duì)構(gòu)型。分析其它幾種二聚體的結(jié)構(gòu)表明,其生源前體均可能為同一化合物,彼此間的化學(xué)關(guān)聯(lián)性形成了一條較合理的生源途徑。依據(jù)這一推測(cè),對(duì)二萜二聚體開展仿生合成研究。以生源前體isoscoparin P為原料,通過氧化、[4+2]氧雜Diels-Alder環(huán)加成和電化學(xué)氧化等方法,成功合成了scopariusicdiacid E的雙內(nèi)酯化合物,并通過中間體的單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)分析,確定了二聚體C-4為R-構(gòu)型,C-1和C-11'為S-構(gòu)形。通過對(duì)羧基和羥基進(jìn)行保護(hù)后,用同樣的方法合成了scopariusicdiacid D和E羥基保護(hù)的雙甲酯衍生物。目前,二聚體scopariusicdiacid C的深入合成探索工作正在進(jìn)行之中。第四章植物中雜萜化合物及其生物活性研究進(jìn)展綜述了植物中2008年至今報(bào)道的雜萜化合物,共248個(gè),主要包括了雜單萜、雜倍半萜、雜二萜和雜三萜類化合物。通過總結(jié)雜萜的來源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生源途徑、生物活性及其合成方法,為了解此類化合物的結(jié)構(gòu)、生物活性、生源途徑和制備方法提供了較完整參考資料。
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：O626

【參考文獻(xiàn)】

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1 歐陽文;朱曉艾;劉曉娟;葉淑敏;趙力超;蘇磊;曹庸;;番石榴葉新穎雜萜醛類波譜學(xué)特征[J];中國中藥雜志;2015年14期

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本文編號(hào)：2656708