【摘要】：隨著工業(yè)和科技的不斷發(fā)展,環(huán)境污染日益加劇,由此導致各種疾病的發(fā)病率逐年增加。面對日益嚴峻的公共健康問題,開發(fā)新型、高效的疾病預防、診斷和治療方法就顯得尤為重要。近年來,納米材料因其良好的生物相容性、形貌和性質可控性、表面修飾多樣性等特點,納米材料與生物醫(yī)藥的交叉研究領域越來越受到科學家們的關注。金納米粒子(AuNPs)除具有上述特性外,還具有特殊的光學性質、非特異性吸附作用小和易表面修飾等特點。因此,AuNPs在藥物運輸、生物標記、生物分析和活體成像等方面起著非常重要的作用。癌癥嚴重威脅著人類的生命健康,開發(fā)快速、高效且無副作用的癌癥診斷系統是癌癥治療最需要迫切解決的瓶頸問題。近年來,基于納米粒子的熒光成像因其在癌癥的早期診斷和治療的優(yōu)勢,受到了科學家們越來越多的關注。然而,目前納米粒子在腫瘤成像中所面臨的挑戰(zhàn)是如何實現更高的成像效率。與此同時,慢性腎病也是發(fā)病率高、致死率高、治愈率低的一種疾病,而腎臟纖維化是慢性腎病的一個重要發(fā)展階段,腎臟纖維化的治療對扭轉腎病病情、延緩腎病進展具有重要的意義。臨床上,傳統的腎病治療手段效果相當有限,且具有較大的副作用,嚴重時甚至會導致急性腎損傷。目前,利用信號通路抑制劑可抑制甚至逆轉纖維化進程,但也存在易失活、靶向性差、利用率低、成本高等缺點,大大地限制了其在臨床方面的應用。面對生物醫(yī)藥研究領域所面臨的巨大挑戰(zhàn),利用AuNPs優(yōu)越的理化性質,本論文制備了不同表面修飾和光學性質的AuNPs,并通過自組裝方法構建了一系列不同性質、不同功能的納米復合物,分別考察了它們在金屬離子檢測、腫瘤熒光成像和腎臟纖維化治療等方面的應用情況,為設計和開發(fā)新型的納米醫(yī)藥材料提供了可參考的思路。本論文取得的主要研究成果如下:1.用硫辛酸作為包裹劑制備了熒光AuNPs,并在其表面修飾上谷胱甘肽(GSH)分子得到功能化的AuNPs(GS-AuNPs)。研究發(fā)現,相同濃度下GS-AuNPs的熒光強度明顯較AuNPs的強,前者幾乎是后者的4.5倍。同時,GS-Au NPs對Cu~(2+)有高度靈敏的特異性識別作用,且受其它金屬離子(Fe~(3+)、Co~(2+)、Ni~(2+)、Cr~(3+)等)的干擾小。用GS-AuNPs對Cu~(2+)進行定量檢測發(fā)現,其檢測的線性范圍較寬(3.3-83.3μM)。GS-AuNPs對Cu~(2+)檢測的靈敏度高、抗干擾能力強。2.用牛血清白蛋白(BSA)作為包裹劑制備了具有近紅外熒光特性的AuNPs(LAuNPs),在其表面修飾上了功能化分子GSH,得到配位基團豐富的金納米粒子(LGAuNPs)。通過與金屬離子(Co~(2+))之間的配位作用實現了對熒光LGAuNPs的配位自組裝,得到具有熒光開關系統的LGAuNPs-Co納米組裝體。該組裝體具有pH響應的熒光開關性質:在中性條件下,金納米粒子與金屬離子通過配位鍵自組裝成自組裝結構,其熒光被部分淬滅,表現出“關”的特性;在酸性條件下,由于酸效應對配位鍵的破壞作用,金納米自組裝體解組裝,溶液的熒光變強甚至恢復,表現出“開”的性質。3.對LGAuNPs-Co熒光開關系統進行了腫瘤成像研究。我們將這種LGAuNPs-Co熒光開關系統應用于腫瘤細胞和腫瘤攜帶的裸鼠上,通過細胞和活體毒性、腫瘤成像對比度、器官分布、藥代動力學等方面的研究,表明LGAuNPs-Co熒光開關系統具有很好的生物相容性和腫瘤成像效率;通過與不具備熒光開關效應的孤立熒光AuNPs進行對比,發(fā)現LGAuNPs-Co熒光開關系統具有半衰期長、腫瘤成像效率高(對比度大)、成像持續(xù)時間長、正常器官殘留少及能夠被腎清除等優(yōu)點,是一種很好的腫瘤成像體系。這個研究結果為開發(fā)新型高效的腫瘤成像手段提供了很好的思路,也為熒光AuNPs的腫瘤成像研究提供了新的方法。4.制備了尺寸極小的AuNPs,并通過配位作用負載了對腎臟纖維化有治療作用的金屬離子Co~(2+)。該AuNPs載藥系統一方面對腎臟具有特異性靶向,另一方面具有pH觸發(fā)的藥物釋放能力。通過構建單側輸尿管結扎(UUO)腎臟纖維化模型考察AuNPs載藥系統對纖維化的治療作用。研究結果表明,與游離的藥物Co~(2+)相比,該載藥系統大大降低了Co~(2+)的系統毒性、提高了藥物的治療效率、增強了其靶向性。這個藥物載體為設計新的腎臟靶向治療體系提供了新的方法和思路。
【圖文】：

六角星狀 PbS 納米粒子，，（b）PbS-Au 納米星-納米粒子異二聚體，（c）子異二聚體和（d）帽狀 Au 納米粒子的透射電鏡(TEM)圖；（e）上述納 images of (a) PbS nanostars, (b) PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimeoparticle heterodimers and (d) cap-like Au nanoparticles. (e) Schematic illu a PbS-Au nanostar-nanoparticle heterodimer and its transformation innoparticle heterodimer and cap-like Au nanoparticle by acid etching.3

米籠形成示意圖：Ag 納米立方（1）通過置換反應轉變成 Au籠，（2）或者在選擇性刻蝕作用下生成 Au 納米框架；（b）SEM）和透射電鏡（TEM）圖。atic illustration of the formation of Au nanocages and nanoframes plate. Coloration indicates the conversion of an Ag nanocube intement, and then into Au nanocages via continued galvanic replactive etching with a wet etchant (2). SEM and TEM images of A劑誘導法是一種兩親性分子，其分子結構中至少包含一端親水于制備形貌可控的 AuNPs。除了充當包裹劑的作用，表還能夠在很大程度上影響 AuNPs 的生長動力學，從而目前，已有各種包含不同端基、疏水鏈、反離子和分子 備 各 種 不 同 形 貌 的 AuNPs 。 其 中 ， 十 六 烷 基
【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：O657.3;TQ460.1


本文編號：2617763