【摘要】：由短肽自組裝成的納米結(jié)構(gòu)對生物學、醫(yī)學和生物技術(shù)都有極大的應用,因為這種具有自組裝結(jié)構(gòu)的模型肽的設(shè)計被證明是一個模擬蛋白質(zhì)生物活性的理想靶點。理想的短肽組裝結(jié)構(gòu)的設(shè)計不僅僅是由氨基酸的序列決定的,短肽二級結(jié)構(gòu)也是其中非常重要的一環(huán)。這樣的短肽組裝結(jié)構(gòu)包括由環(huán)肽組成的管狀結(jié)構(gòu)、控制序列的短肽自組裝成的納米纖維結(jié)構(gòu)、線性嵌段共肽自組裝成的囊泡結(jié)構(gòu)、循環(huán)分塊的短肽自組裝成的納米環(huán)狀結(jié)構(gòu)和模擬膠原的短肽自組裝成的納米膜狀結(jié)構(gòu)。然而由短肽自組裝成的納米結(jié)構(gòu)大多是以β-折疊為短肽的基本構(gòu)象,因為相比較而β-折疊言,當把無規(guī)的短肽折疊成α-螺旋構(gòu)象時,使短肽能過穩(wěn)定折疊的相互作用和相鄰螺旋圈之間的酰胺形成的氫鍵所產(chǎn)生的焓不能彌補短肽鏈的折疊時所損失的大量的熵。而α肽鏈自組裝成所需的納米結(jié)構(gòu)的前提條件是短肽能過折疊形成穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象。現(xiàn)在我們可知的在水中實現(xiàn)穩(wěn)定的a-螺旋構(gòu)象的方法有通過形成共價鍵的形式鏈接氨基酸側(cè)鏈和金屬螯合物等一些方法,除此之外環(huán)形短肽也被證明是一個形成穩(wěn)定a-螺旋構(gòu)象的有效方法。我們已經(jīng)證明,使一個線性短肽頭尾鏈接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以強制改變其二級結(jié)構(gòu)從無規(guī)線團轉(zhuǎn)變?yōu)閍-螺旋。這種a-螺旋肽通過一維的小膠束的堆積而自組裝成波狀的納米纖維。我們也在以前的文章中證明通過對β-折疊的短肽聚集體成環(huán)也可以形成α-螺旋構(gòu)象。然而,大部分α肽都很難實現(xiàn)在無規(guī)線團和α-螺旋之間的動態(tài)構(gòu)象轉(zhuǎn)換,因為穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象通常是通過共價鍵或者與動態(tài)運動不相容的非共價鍵“縫合”實現(xiàn)的。而這種無規(guī)線團和α-螺旋之間的動態(tài)構(gòu)象轉(zhuǎn)換對實現(xiàn)“可切換的肽納米結(jié)構(gòu)”是必不可少的。因此,如何實現(xiàn)α-螺旋結(jié)構(gòu)和無規(guī)線團結(jié)構(gòu)之間的動態(tài)轉(zhuǎn)換成為了“可切換肽的納米結(jié)構(gòu)”的一個挑戰(zhàn)。考慮到蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變來源于肽鏈的構(gòu)象變化,α-螺旋短肽的設(shè)計將預計將成為動態(tài)納米結(jié)構(gòu)構(gòu)件的理想目標。本文包括三章,前兩章的內(nèi)容是已發(fā)表工作,發(fā)表在j.am.chem.soc.2016上,第三章的工作是目前正在研究中的工作,其特點是對“對映體選擇性”的研究,分別討論了無規(guī)線團和α-螺旋之間的可逆轉(zhuǎn)變和在水中基于α-螺旋短肽的自組裝所進行的對映體選擇性分離。首先,在本文的第一章中,著重描述了如何實現(xiàn)短肽在水中的無規(guī)線團和α螺旋之間的可逆轉(zhuǎn)換。我們認為,如果在短肽鏈上橫向修飾聚醚樹枝狀小分子,通過聚醚鏈的熱脫水現(xiàn)象可以實現(xiàn)無規(guī)線團結(jié)和α-螺旋之間的可逆轉(zhuǎn)換,然后由折疊成α-螺旋的短肽自組裝成肽納米結(jié)構(gòu)。其原理是由聚醚側(cè)鏈的熱脫水現(xiàn)象,可以增加聚醚側(cè)鏈和肽鏈骨架之間疏水作用以期盡量減少水對α-螺旋短肽鏈內(nèi)氫鍵的影響從而強制誘導無規(guī)的肽鏈“接受”α-螺旋構(gòu)象。這里我們對三個短肽(1,2,3)進行了研究,其中短肽1由具有較高螺旋傾向的氨基酸序列kkk(faka)3fkkk組成,短肽2和短肽3則在短肽1的氨基酸序列的基礎(chǔ)上通過點擊化學在賴氨酸的邊基上修飾具有熱響應特征的聚醚樹枝狀分子。短肽1的cd(圓二色譜)顯示,未經(jīng)任何修飾的短肽1在不同的溫度下都展現(xiàn)為無規(guī)線團的二級結(jié)構(gòu),只有當我們加入α-螺旋穩(wěn)定劑(三氟乙醇)時,短肽1才能在水中折疊成穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象。然而有趣的是,當我們把溫度提升到一個確定的值時,修飾在短肽2和短肽3側(cè)鏈上的具有熱響應特征的聚醚樹枝狀分子可以誘導肽鏈從無規(guī)線團轉(zhuǎn)變?yōu)棣?螺旋。在室溫條件下,短肽2(側(cè)鏈上修飾了兩個聚醚樹枝狀分子)的cd顯示大約在196nm處有一個很強的負峰,表明短肽2主要的二級結(jié)構(gòu)為無規(guī)線團結(jié)構(gòu)。然而當加熱溫度到50度時,196nm處的負峰會紅移到大約208nm處,同時在222nm處出現(xiàn)一個新的負峰,這表示短肽2已經(jīng)從無規(guī)線團轉(zhuǎn)變?yōu)棣?螺旋。相似的情況同樣發(fā)生在短肽3(側(cè)鏈上修飾了三個聚醚樹枝狀分子)上。室溫下,短肽3的cd在196nm處有一個強的負峰,表明此時短肽3的二級結(jié)構(gòu)主要是無規(guī)線團。然而當我們升高溫度時,短肽3的cd分別在206nm和222nm處有負峰,這表明此時短肽3已經(jīng)折疊成α-螺旋構(gòu)象。值得注意的是短肽3在222nm處產(chǎn)生的負峰強度要強于短肽2,這表明當升高溫度時,短肽3比短肽2擁有更高的α-螺旋構(gòu)象比。這個結(jié)果表明短肽2和短肽3都可以在升高溫度時形成從無規(guī)線團到α-螺旋的轉(zhuǎn)變。我們認為這種現(xiàn)象的產(chǎn)生正是由于修飾在肽鏈側(cè)鏈上的聚醚樹枝狀分子的熱脫水現(xiàn)象造成的。因為我們發(fā)現(xiàn)短肽2和短肽3都是在升高溫度到45攝氏度時發(fā)生從無規(guī)線團到α-螺旋的劇烈轉(zhuǎn)變,而聚醚鏈的最低臨界溫度正是45攝氏度,當高于這個溫度時聚醚鏈的松散構(gòu)象會因為脫水而“崩潰”從而誘導短肽折疊成α-螺旋構(gòu)象。我們可以通過“短肽-水”之間的相互作用來理解為什么升高溫度可以得到穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象。升高溫度后聚醚鏈的松散構(gòu)型會因為脫水而“崩潰”,此時的聚醚側(cè)鏈會從一個兩親性的基團轉(zhuǎn)變成一個完全疏水的基團。這個疏水的基團會和肽鏈上的疏水的側(cè)鏈(如丙氨酸和苯丙氨酸)產(chǎn)生強烈的相互作用從而減少肽鏈上可親水的表面面積。與此同時聚醚鏈上的氧原子也會和帶電荷的賴氨酸產(chǎn)生強烈的相互作用。這些來自聚醚樹枝狀分子的相互作用可以在“短肽-水”之間的相互作用時提供屏蔽效應,減少水對短肽鏈內(nèi)氫鍵的影響,從而可以在升溫后構(gòu)建穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象。在擁有高體積分數(shù)的聚醚鏈的短肽3的cd信號中222nm位置的負峰的強度要大于短肽2,這進一步證明了聚醚樹枝狀分子越多則構(gòu)建穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象就越有效。這和聚醚鏈在“短肽-水”之間的屏蔽效應是一致的。至此,我們成功的通過對溫度的調(diào)節(jié)實現(xiàn)了短肽在水中的二級結(jié)構(gòu)的可逆轉(zhuǎn)變。這個可逆轉(zhuǎn)變將會成為α-短肽自組裝成“可切換的肽納米結(jié)構(gòu)”的關(guān)鍵。在本文第二章中,我們著重對α-短肽的形貌和應用進行了研究。首先經(jīng)過對α-短肽形貌的研究我們發(fā)現(xiàn),雖然短肽2和短肽3的氨基酸序列是相同的,但當我們調(diào)節(jié)溫度到45攝氏度時,短肽2和短肽3會自組裝成不同的兩種納米結(jié)構(gòu)。其中短肽2自組裝成圓盤狀結(jié)構(gòu),而短肽3則自組裝成囊泡結(jié)構(gòu)。對于短肽2,我們的設(shè)想是橫向修飾聚醚樹枝狀分子的棒狀α-螺旋短肽會彼此平行排列從而自組裝成二維的圓盤狀的平面納米結(jié)構(gòu)。為了進一步觀察短肽2的自組裝納米結(jié)構(gòu),我們采用透射電子顯微鏡(tem)對短肽2進行了實驗。在室溫條件下,在透射電子顯微鏡中我們沒有觀察到任何明顯的聚集,同時動態(tài)光散射(dls)實驗也證明了這一點,這說明在室溫條件下,短肽2在水中以分子溶解的狀態(tài)存在。然而,當我們升高溫度時,短肽2的透射電子顯微鏡圖像顯示為平均粒徑為80nm的圓盤狀納米結(jié)構(gòu)。值得注意的是,圓盤的邊緣處有定向的折疊現(xiàn)象,這意味著由熱誘導形成的螺旋短肽在圓盤結(jié)構(gòu)中是平行排列的。同時這種圓盤狀的納米結(jié)構(gòu)也在冷凍透射電鏡(cryo-tem)圖像中出現(xiàn),這進一步證明了這種圓盤狀納米結(jié)構(gòu)在水中的存在。關(guān)于短肽2的圓盤狀結(jié)構(gòu)原子力顯微鏡(afm)提供了更多的結(jié)構(gòu)信息,原子力顯微鏡圖像顯示,由短肽2組裝成的圓盤狀納米結(jié)構(gòu)的厚度為3.2nm,這個厚度和我們的設(shè)想的單層膜結(jié)構(gòu)的尺寸是相吻合的。這說明這種圓盤狀結(jié)構(gòu)是由螺旋的短肽2平行排列成的單層膜結(jié)構(gòu)。不同于短肽2形成的圓盤狀納米結(jié)構(gòu),側(cè)鏈上修飾了三個聚醚樹枝狀分子的短肽3會自組裝成彎曲的囊泡狀結(jié)構(gòu)。透射電子顯微鏡(tem),掃描電子顯微鏡(sem)和動態(tài)光散射(dls)實驗都證明了囊泡狀結(jié)構(gòu)的存在。當升高溫度至50攝氏度,短肽3形成α-螺旋結(jié)構(gòu)后,透射電子顯微鏡(tem)圖像顯示短肽3自組裝成了一個直徑約60nm至120nm大小的球狀物體。經(jīng)冷凍透射電子顯微鏡(cryo-tem)圖像確認,這個具有外圓的球狀聚集體是一個空心的囊泡,囊泡壁的厚度為3.2nm。動態(tài)光散射(dls)實驗數(shù)據(jù)表明,這種聚集體的直徑大概是90nm,這和透射電子顯微鏡的觀察是吻合的。這種在高溫下形成的囊泡納米結(jié)構(gòu)被進一步的用掃面電子顯微鏡(sem)證實,在掃描電子顯微鏡中我們也觀察到球狀的聚集體,聚集體尺寸和透射電子顯微鏡中觀察到的囊泡狀結(jié)構(gòu)的尺寸相似,這作為額外的證據(jù)表明囊泡狀結(jié)構(gòu)在水中的存在。為了理解這種空心球狀結(jié)構(gòu)的形成方式,我們對高度稀釋的短肽3水溶液進行了研究。短肽3的稀釋液的透射電子顯微鏡(tem)圖像顯示短肽3自組裝成了寬度為3.8nm的短鏈納米纖維結(jié)構(gòu),這表明囊泡壁是由這些短鏈纖維組成的�？紤]到短肽螺旋的計算長度為3.5nm,那么這些短鏈纖維是由短肽橫向排列組成的。當我們升高濃度時,這種基本的納米纖維體通過并排的相互作用產(chǎn)生平坦的膜結(jié)構(gòu)。這個結(jié)果說明短肽3自組裝成的囊泡壁是由平面膜各自沿著纖維軸和螺旋軸兩個垂直方向折疊形成的�？紤]到α-螺旋含量較少的短肽2自組裝成了圓盤狀納米結(jié)構(gòu),而α-螺旋含量較高的短肽3自組裝成了囊泡狀結(jié)構(gòu),這說明α-螺旋結(jié)構(gòu)在短肽中的含量是在形成彎曲的囊泡狀結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。當我們得到這種由α-短肽自組裝成的可切換的膜狀結(jié)構(gòu)后,關(guān)于這種膜結(jié)構(gòu)的應用成為了我們下一步的研究方向�？紤]到這種膜狀結(jié)構(gòu)是由棒狀的α-螺旋短肽平行排列組成的,那么α-螺旋短肽之間因排列而留下的空隙將會是有手性的。由此我們設(shè)想,由α-短肽3組裝成的囊泡可以作為一個對映體選擇性的膜,通過使一種對映體比另一種對映體更快的穿過這種膜狀結(jié)構(gòu)的方式實現(xiàn)手性分離的目的。為了證明這種囊泡壁具有對映體選擇性滲透的性質(zhì),我們在室溫條件下在短肽3水溶液中加入了外消旋體1-(4-溴苯基)乙醇,然后升高溫度到55攝氏度。由前文可知,當升高溫度時,短肽3自組裝成囊泡狀結(jié)構(gòu),此時當囊泡狀結(jié)構(gòu)形成時會包裹一些外消旋體1-(4-溴苯基)乙醇在囊泡空心的內(nèi)部。經(jīng)葡聚糖凝膠柱(sephadexcolumn)過濾后,使被包裹的外消旋體和未被包裹的外消旋體分離,被包裹在囊泡內(nèi)的外消旋體可以用高效液相色譜法(hplc)進行檢測。囊泡內(nèi)外消旋體的優(yōu)先選擇性釋放的效果可以用高效液相色譜法進行跟蹤檢測。每隔一段時間,我們對經(jīng)葡聚糖凝膠柱(sephadexcolumn)過濾后得到的溶液進行二次葡聚糖凝膠柱(sephadexcolumn)過濾,過濾得到的囊泡內(nèi)的外消旋體的含量由高效液相色譜法進行檢測,由此我們可以得到囊泡內(nèi)外消旋體的濃度變化趨勢,根據(jù)此趨勢我們可以做出囊泡內(nèi)外消旋體濃度隨時間變化的趨勢圖。此趨勢圖顯示,隨著時間的變化,囊泡內(nèi)兩種對映體的濃度都呈下降的趨勢,這說明隨時間的延長,兩種對映體都會逐漸的通過囊壁滲透出去。值得注意的是,(r)構(gòu)型的對映體的滲透速度要快于(s)構(gòu)型的對映體。經(jīng)過三個小時的分離之后,囊壁對對應體的選擇性分離達到最大效果,對應體過量(ee%)達到12%。這一結(jié)構(gòu)表明,外消旋體可以在囊泡形成過程中被包裹在囊泡的空腔內(nèi),然后選擇性的釋放出來。從第一章和第二章的結(jié)果來看,這種橫向?qū)⒕勖褌?cè)鏈修飾到肽骨架上的方法可以成功的使短肽在無規(guī)線團和α-螺旋兩個二級結(jié)構(gòu)中自由轉(zhuǎn)變。短肽二級結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)換功能是由于聚醚側(cè)鏈可逆的屏蔽了肽鏈和水相環(huán)境之間的作用。此外,可逆的α-螺旋短肽自組裝成可切換的膜結(jié)構(gòu),這種膜結(jié)構(gòu)是由α-螺旋短肽相互平行排列的�；趦蓚�聚醚側(cè)鏈的短肽2自組裝成圓盤狀納米結(jié)構(gòu),而修飾了三個聚醚側(cè)鏈的短肽3自組裝成囊泡狀納米結(jié)構(gòu)。這里短肽自組裝的主要驅(qū)動力是形成可逆的穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)。此外更主要的是,升高溫度后由短肽3自組裝成的空心囊泡可以在自組裝的過程中自發(fā)的捕獲外消旋體,然后選擇性的優(yōu)先釋放一種對映體,達到手性分離的效果�？紤]到大部分膜結(jié)構(gòu)都很難做到和囊泡結(jié)構(gòu)的動態(tài)轉(zhuǎn)換,這種由短肽形成的膜有兩個顯著的特點,一是他們通過自組裝捕獲外消旋體的能力;二是這種膜可以選擇性的釋放對映體客體分子。我們相信這種獨特的肽組裝會給蛋白質(zhì)、基因和藥物的受控捕獲和釋放等生物醫(yī)學應用提供一個新的領(lǐng)域。最后在第三章中介紹了一些我們目前的工作,目前我們的工作重心是這種由α-螺旋短肽自組裝的膜狀結(jié)構(gòu)如何實現(xiàn)對對映體的高度選擇性從而達到對對映體的百分之百的分離效果和如何應用這種高度選擇性。從前兩章的內(nèi)容可知,α-螺旋短肽自組裝的膜狀結(jié)構(gòu)可以實現(xiàn)對對映體的選擇性分離,但是這種可逆轉(zhuǎn)變的膜結(jié)構(gòu)需要在高溫的條件下才能實現(xiàn)手性分離效果,其次這種膜的分離效果不高。為了改進這種膜結(jié)構(gòu)的選擇功能性,我們在短肽1、2和3的基礎(chǔ)上合成了短肽4。短肽4和短肽2、3的相似之處是兩種短肽的氨基酸個數(shù)是一樣的,而區(qū)別是短肽4的側(cè)鏈上修飾的是兩個芘化合物,我們期望在水中由于芘和芘之間強大的π-π共軛作用誘導短肽4在室溫下形成穩(wěn)定的α-螺旋構(gòu)象,進而像短肽3一樣組裝成囊泡結(jié)構(gòu)。短肽4在水中的cd顯示在208nm和222nm處各有一個負峰,這表明在室溫下短肽4在水中已經(jīng)折疊成α-螺旋。而通過投射電子顯微鏡的觀察我們同樣發(fā)現(xiàn)了類似囊泡狀的結(jié)構(gòu),同時冷凍投射電鏡也表明這種類囊泡狀結(jié)構(gòu)同樣是中空的。所以在由短肽4組裝成的囊泡的基礎(chǔ)上我們進行了對映體的選擇性分離實驗。我們選擇了體積更大的二肽作為客體分子,通過相似的對映體選擇性分離方法,我們進行了對映體選擇性釋放和對映體選擇性捕捉(先組裝成囊泡結(jié)構(gòu),然后加入對映體客體分子,隨時間的變化其中一種對映體會比另一個對映體更先進入囊泡空腔中,從而達到手性分離的效果)。兩個實驗顯示,對于對映體選擇性釋放實驗,在大約三小時后會達到最大效果,對映體過量達到100%,我們會得到(l)構(gòu)型的對映體。對于對映體選擇性捕捉,大約在2小時至4小時間達到最大效果,對映體過量達到100%,我們會得到(d)構(gòu)型的對映體。這說明通過對囊泡狀結(jié)構(gòu)的不同方法的應用我們可以使囊泡在對映體混合物中選擇性的包裹單一手性分子。通過這些實驗結(jié)果我們相信囊泡的選擇性包裹這一特點可以在手性反應中得到很好的應用。為了驗證在囊泡中做手性反應的可行性,我們進行進一步的實驗。首先我們包裹一些帶有三鍵官能團的沒有手性的客體分子在囊泡中,然后在反應體系中加入帶有疊氮官能團的對映體混合物和催化劑。每隔一段時間,我們反應溶液進行葡聚糖凝膠柱(sephadexcolumn)過濾,過濾得到的囊泡內(nèi)的產(chǎn)物由高效液相色譜法進行檢測。我們發(fā)現(xiàn)在三小時內(nèi),我們可以得到d-構(gòu)型的產(chǎn)物,這說明在三小時內(nèi)只有d-構(gòu)型的帶有疊氮官能團的小分子被選擇性的進入囊泡內(nèi)和無手性客體分子進行反應,從而得到d-構(gòu)型的產(chǎn)物。從以上實驗中我們證明了這種由α-短肽自組裝成的囊泡狀結(jié)構(gòu)對對映體有高度選擇性,我們可以通過不同的分離方法在囊泡內(nèi)得到d或l構(gòu)型的對映體,而且我們利用囊泡的選擇性包裹這一特點,我們成功在囊泡中實現(xiàn)了手性反應,我們相信這種在肽組裝內(nèi)的反應會給手性應用提供一個新的領(lǐng)域。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O629.72

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2 李改云;短肽B04對前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白ATP5B特異性抑制作用的研究[D];吉林大學;2016年

3 徐曉帆;新型自組裝短肽用于細胞三維實時監(jiān)控和抗衰老研究[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

4 李萌萌;新型自組裝短肽對皮膚創(chuàng)傷快速修復過程研究[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

5 呂昱琦;雙親短肽自組裝/共組裝構(gòu)筑超分子納米纖維人工水解酶[D];天津大學;2015年

6 徐晶;生物小分子非共價交聯(lián)：仿生膠黏劑的構(gòu)筑[D];吉林大學;2017年

7 陳曦;對具有對映體選擇性捕獲能力的α-螺旋短肽自組裝的研究[D];吉林大學;2017年

8 薛琳;GEBP11短肽對胃癌轉(zhuǎn)移的抑制作用及其結(jié)合受體的篩選鑒定[D];第四軍醫(yī)大學;2014年

9 范文靜;大豆ASR蛋白及其保守結(jié)構(gòu)域短肽A1~A5對生物大分子保護作用研究[D];深圳大學;2015年

10 程玉潔;棕點湍蛙抗微生物短肽的合成及其抗菌作用研究[D];河北師范大學;2011年

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本文編號：2515284