【摘要】：雷公藤紅素(CSL)、雷公藤甲素(TPL)和雷公藤Qg酯酮(Tri)均屬于衛(wèi)矛科雷公藤,是雷公藤主要活性成分。研究表明這些化合物具有抗氧化,抗類風濕,抗老年性癡呆癥等功效,其顯著的抗腫瘤活性方面已成為目前研究熱點。但是其水溶性差、生物利用度低,并有較大的毒性,限制其進一步開發(fā)和應用。多胺修飾β-環(huán)糊精(CD)的特殊結構及兩親性質,與藥物分子進行包合,“N”原子可增加識別位點,提高對藥物分子的鍵合能力,從而顯著提高藥物分子的水溶性,使藥物具有更好的應用前景。本文合成了4種多胺修飾β-CDs(H1-4),制備其與3種雷公藤活性化合物的12種超分子體系,并表征,對其可能的包結模式進行推測。采用紫外-吸收光譜法和熒光光譜法對H1-4/雷公藤活性化合物與牛血清白蛋白(BSA)的相互作用進行了研究�？疾炝薍1/CSL的抗腫瘤活性,并進一步采用理論計算模擬研究H2/CSL和CSL與BSA的作用機制。本文的主要工作如下:1.本文合成了4種多胺修飾β-CDs(H1-4),并通過1H NMR、MS、IR等方法表征。2.制備H1-4與雷公藤活性化合物的12種超分子體系,通過XRD、1H NMR和IR等方法進行表征。H1-4/雷公藤活性化合物的可能包結模式根據(jù)2D ROESY譜圖推測。紫外光譜實驗表明,H1-4與雷公藤活性化合物均形成了1:1型的超分子體系,H1-4與雷公藤活性化合物之間的穩(wěn)定常數(shù)大小順序為KH4/CSLKH2/CSLKH3/CSLKH1/CSL、KH4/TPLKH2/TPLKH3/TPLKH1/TPL和KH4/TriKH2/TriKH3/TriKH1/Tri。水溶性實驗表明,CSL、TPL、Tri與H1-4形成超分子體系后,水溶性分別最大提高63.5、57.6、137.3倍。3.采用紫外光譜法和熒光光譜法對H1-4/雷公藤活性化合物與BSA的相互作用進行了研究,表明H1-4/雷公藤活性化合物與BSA產(chǎn)生了靜態(tài)猝滅,且以1:1形成復合物,結合過程的作用力為范德華和氫鍵力。同步熒光光譜法研究表明H1-4/雷公藤活性化合物的加入對BSA酪氨酸殘基部位的結構產(chǎn)生了影響,但對其色氨酸殘基部位均無影響,結合距離r均小于7 nm,表明偶極-偶極非輻射能量轉移也可以引起B(yǎng)SA熒光猝滅。4.研究CSL和H1/CSL超分子體系與五株細胞肝癌SMMC-7721、結腸癌SW480、肺癌A-549、白血病HL-60和乳腺癌MCF-7細胞的體外抗癌活性及對人正常肺上皮細胞BEAS-2B的毒性。結果表明:CSL和H1/CSL超分子體系對五株細胞的體外抗腫瘤活性均高于對照物順鉑。形成H1/CSL超分子體系后,CSL的毒性有所降低。5.采用分子對接和分子動力學模擬研究了H2/CSL和CSL/BSA之間的作用機制,結果表明理論計算模擬結果與實驗結果一致。
[Abstract]:Tripterygium wilfordii (CSL), triptolide (TPL) and Qg triptolide (Tri) belong to Tripterygium wilfordii and are the main active components of Tripterygium wilfordii. It has been shown that these compounds have anti-oxidation, anti-rheumatoid and anti-Alzheimer 's effects, and their significant antitumor activity has become a hot research topic at present. However, its poor water solubility, low bioavailability and toxicity limit its further development and application. The special structure and amphiphilic properties of 尾 -cyclodextrin (CD) modified by polyamines can be encapsulated with the drug molecules. "N" atoms can increase the recognition sites and the binding ability of the drug molecules, thus significantly improving the water-solubility of the drug molecules. So that the drug has a better application prospects. In this paper, four polyamines modified 尾-CDs (H1-4) were synthesized, 12 supramolecular systems were prepared and characterized with 3 active compounds of Tripterygium wilfordii. The interaction between H1-4 / Tripterygium wilfordii active compound and bovine serum albumin (BSA) (BSA) was studied by UV-absorption spectrometry and fluorescence spectrometry. The antitumor activity of H1/CSL was investigated, and the mechanism of H2/CSL, CSL and BSA was studied by theoretical simulation. The main work of this paper is as follows: 1. Four polyamines modified 尾-CDs (H1-4) were synthesized and characterized by 1H NMR,MS,IR. Twelve supramolecular systems of H1-4 and tripterygium wilfordii active compounds were prepared and characterized by XRD,1H NMR and IR. The possible inclusion patterns of H1-4 / Tripterygium wilfordii active compounds were deduced from 2D ROESY spectra. UV spectra showed that both H1-4 and tripterygium wilfordii active compounds formed 1:1 supramolecular system, and the order of stability constants between H1-4 and tripterygium wilfordii was KH4/CSLKH2/CSLKH3/CSLKH1/CSL,KH4/TPLKH2/TPLKH3/TPLKH1/TPL and KH4/TriKH2/TriKH3/TriKH1/Tri.. The water-solubility experiment showed that the water solubility of CSL,TPL,Tri and H1-4 was increased by 57.6137.3 times respectively after the formation of supramolecular system. The interaction between H1-4 / tripterygium wilfordii active compounds and BSA was studied by UV and fluorescence spectra. It was found that H1-4 / tripterygium wilfordii active compounds produced static quenching with BSA and formed complexes at 1:1. The binding forces are van der Waals and hydrogen bonding forces. Synchronous fluorescence spectroscopy showed that the addition of H1-4 / Tripterygium wilfordii had an effect on the structure of BSA tyrosine residues, but had no effect on the tryptophan residues. The binding distance r is less than 7 nm, which indicates that dipole-dipole non-radiation energy transfer can also cause fluorescence quenching of BSA. To study the anticancer activity of CSL and H1/CSL supramolecular system and five cell lines of SMMC-7721, colon cancer, SW480, lung cancer A-549, leukemia HL-60 and breast cancer MCF-7 cells in vitro and the toxicity to BEAS-2B of human normal lung epithelial cells. The results showed that the antitumor activity of CSL and H1/CSL supramolecular system was higher than that of cisplatin in vitro. After the formation of H1/CSL supramolecular system, the toxicity of CSL was decreased by 0.5. 5%. The interaction mechanism between H2/CSL and CSL/BSA is studied by molecular docking and molecular dynamics simulation. The results show that the theoretical simulation results are consistent with the experimental results.
【學位授予單位】：云南師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O643.1

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本文編號：2290341