【摘要】：三唑化合物是一類重要的富電子五元芳香氮雜環(huán)化合物,廣泛存在于各種生物活性物質(zhì)中。其獨特的結(jié)構(gòu)特征使三唑環(huán)易與生物體內(nèi)多種酶和受體發(fā)生多種非共價鍵相互作用,從而表現(xiàn)出廣泛的生物活性。自氟康唑被成功開發(fā)以來,三唑類化合物作為候選藥物或藥物廣泛應(yīng)用于臨床,顯示出了在醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大開發(fā)價值和潛在的寬廣應(yīng)用。三唑環(huán)被廣泛用于構(gòu)筑各種功能分子,作為生物電子等排體替代咪唑、VA唑、吡唑、噻唑、苯并咪唑、酰胺等基團設(shè)計開發(fā)新型藥物,改善化合物的生物活性,作為連接基團橋鏈不同的藥效團片段以產(chǎn)生新穎的雙功能藥物分子以及構(gòu)筑超分子藥物等,國內(nèi)外對三唑衍生物的研究十分活躍。鑒于此,基于當(dāng)前三唑類化合物在國內(nèi)外的研究與開發(fā)現(xiàn)狀,設(shè)計合成了一系列新型的三唑類抗菌化合物,探索了目標(biāo)化合物的制備方法與條件,運用現(xiàn)代波譜手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,并對其體外抗細(xì)菌、抗真菌活性進(jìn)行了評估,對理化性質(zhì)以及構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究;運用紫外、熒光等波譜手段對高活性的目標(biāo)分子進(jìn)行了人血清白蛋白的體外運輸研究,同時還初步探究了高活性目標(biāo)化合物的抗菌作用機制。主要工作總結(jié)如下:(1)新型三唑席夫堿黃連素衍生物的合成:臨床上治療腸道感染的黃連素因其良好的抗菌活性以及并未出現(xiàn)耐藥菌而備受關(guān)注,展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。因此我們以鹽酸黃連素II 1為起始原料,在真空條件下190°C加熱制備45分鐘經(jīng)9-位選擇性去甲基高產(chǎn)率地制得化合物II 2。接著將化合物II 2在甲醇溶劑中用硼氫化鈉還原得到去甲基四氫黃連素II 3。進(jìn)一步與六次甲基四胺,在三氟乙酸溶劑回流下發(fā)生duff甲�；磻�(yīng),然后在90°C條件下用10%硫酸水解生成重要中間體四氫黃連素醛II 4。將中間體II 4在乙醇作溶劑、冰醋酸作催化劑條件下與4-氨基-1,2,4-三唑經(jīng)縮合反應(yīng)得到四氫黃連素三唑化合物II 5。最后在N,N-二甲基甲酰胺為溶劑以及碳酸鉀作催化劑的條件下分別和鹵代烷烴及芐鹵反應(yīng)得到目標(biāo)化合物II 6a f和II 7a n。(2)新型三唑席夫堿咔唑類化合物的合成:咔唑生物堿優(yōu)越的、廣譜的生物活性,在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究和開發(fā)也倍受青睞,目前眾多工作者致力于開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的人工合成的咔唑類化合物。以咔唑III 1為起始原料,經(jīng)過N-烷基化得到不同烷基取代的咔唑化合物III 2a h,接著用DMF和三氯氧磷通過Vilsmeier反應(yīng)進(jìn)行甲�；�,得到單甲�；腘-乙基咔唑化合物III 5和二甲�；衔颕II 3a h。進(jìn)一步將這兩類咔唑醛中間體分別與4-氨基-1,2,4-三唑和4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫醇縮合分別制得相應(yīng)的咔唑雙三唑類化合物III 4a j及咔唑單三唑類化合物III 6a b和III 7a d。此外,化合物III 3a與鹽酸羥胺反應(yīng)得到肟衍生物III 8,進(jìn)一步與4-氨基-1,2,4-三唑反應(yīng)制得目標(biāo)化合物III 9。(3)所有新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR和HRMS等現(xiàn)代波譜手段進(jìn)行了確證。(4)研究了重要中間體與目標(biāo)化合物的體外抗細(xì)菌、抗真菌活性。結(jié)果表明系列II中大部分的四氫黃連素三唑類目標(biāo)化合物均顯示出較強的抗微生物活性和較廣的抗菌譜,部分化合物則表現(xiàn)出比參考藥物相當(dāng)或更優(yōu)的抗菌能力。9 O 丁基取代的THPB II 6b和9 O 己基THPB II 6c表現(xiàn)出中等到高等活性(MIC=1 32μg/mL)。芐基衍生物II 7a同樣表現(xiàn)出了較強的抗細(xì)菌活性和較寬的抗菌譜(MIC=1 32μg/mL),特別是對MRSA菌株表現(xiàn)出強烈活性(MIC=2μg/mL)。系列III中雙三唑化合物III 4i能有效抑制黃曲霉菌的生長(MIC=1μg/mL),強于參考藥物氟康唑。它還表現(xiàn)出有效的抗MRSA細(xì)菌活性,MIC為4μg/mL,優(yōu)于藥物氯霉素(MIC=16μg/mL)及諾氟沙星(MIC=8μg/mL)。N-戊基咔唑三唑化合物III 4d抑制藤黃微球菌(MIC=0.5μg/mL)的能力為所有目標(biāo)化合物中最強,作為候選藥物值得進(jìn)一步研究。(5)構(gòu)效研究表明:在四氫黃連素的12位引入三唑片段對生物活性的發(fā)揮起著重要作用,四氫黃連素9位的取代基如不同類型的芐基取代基以及烷基取代基對化合物的抗微生物能力有重要影響;雙三唑基咔唑比單三唑基咔唑顯示出更優(yōu)良的抑制微生物生長的能力。咔唑N 9位上烷基鏈的長度也對咔唑三唑化合物的抗微生物活性有重要影響。(6)化合物II 7a對MRSA耐藥性、時間-殺菌動力學(xué)實驗表明,相較于參考藥物諾氟沙星,MRSA對化合物II 7a更難產(chǎn)生耐藥性,并且可以快速抑制MRSA。分子對接研究結(jié)果進(jìn)一步合理地證實目標(biāo)化合物II 7a可以通過氫鍵與MRSA DNA結(jié)合。抗菌機制的初步探索揭示了化合物II 7a不僅能嵌入小牛胸腺DNA進(jìn)而阻礙DNA的復(fù)制,而且通過與Zn2+形成復(fù)合物能切割pUC19 DNA,從而發(fā)揮抗菌活性。通過II 7a HSA體系的熒光猝滅機理、結(jié)合位點數(shù)、結(jié)合常數(shù)、熱力學(xué)參數(shù)等,推斷出II 7a HSA結(jié)合是自發(fā)進(jìn)行的,主要作用力類型為氫鍵和疏水作用。(7)研究了化合物III 4i的細(xì)胞毒性,研究結(jié)果顯示該化合物體外對正常人體肝細(xì)胞株LO2的毒性較低。利用紫外光譜手段研究了高活性分子III 4i與小牛胸腺DNA的相互作用。通過與中性紅(NR)相互競爭作用得到了化合物III 4i與DNA作用方式是嵌入式,這種結(jié)合方式可以有效的抑制DNA的復(fù)制,進(jìn)而導(dǎo)致菌株的死亡�，F(xiàn)代分子模擬對接軟件結(jié)果進(jìn)一步證實化合物III 4i可以與拓?fù)洚悩?gòu)酶形成氫鍵,氫鍵可能有利于穩(wěn)定III 4i DNA復(fù)合物,這可能是化合物III 4i發(fā)揮良好抑制細(xì)菌繁殖功效的原因。文共合成53個化合物,其中新化合物31個,包括四氫黃連素三唑15個,席夫堿咔唑三唑化合物16個。
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【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O626.26;TQ465

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2286659