【摘要】：聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(m PEG-PCL)是一種兩親性嵌段共聚物,由于其具有較優(yōu)良的生物相容性和可降解性,而被廣泛應(yīng)用于組織工程支架和藥物、基因或蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)等生物醫(yī)藥領(lǐng)域。在這些領(lǐng)域中,m PEG-PCL共聚物常以膠束、囊泡、微米/納米粒子等多種形式被廣泛研究與應(yīng)用。而一旦該材料以遞送載體形式被應(yīng)用于臨床研究,就會進入人體的血液循環(huán)系統(tǒng),則不可避免的與血液中的各種成分和血管內(nèi)皮細胞發(fā)生相互作用。目前,對m PEG-PCL的生物相容性評價還局限于細胞相容性,而并未涉及系統(tǒng)的血液相容性評價,因此對m PEG-PCL共聚物進行全面系統(tǒng)的血液及血管內(nèi)皮細胞相容性評價顯得尤其重要。我們選取了兩種具有不同親疏水比例的m PEG-PCL(m PEG2k-PCL2k和m PEG5k-PCL2k),重點研究了親疏水性質(zhì)對m PEG-PCL血液相容性的影響。我們通過研究其對紅細胞、纖維蛋白原、血小板以及凝血和補體的影響,揭示了m PEG-PCL與血液重要成分的相互作用,闡明了m PEG-PCL對凝血功能影響的分子機理。同時進一步研究了m PEG-PCL對血管內(nèi)皮細胞凝血因子表達的影響,以及對凝血功能的影響。1、兩種不同親疏水比例的m PEG-PCL的血液相容性評價本章主要評價了m PEG2k-PCL2k和m PEG5k-PCL2k對紅細胞、纖維蛋白原、血小板及凝血的影響。通過掃描電子顯微鏡和溶血實驗觀察到兩種m PEG-PCL對紅細胞形貌幾乎沒有影響;通過熒光光譜儀和圓二色譜儀證實了m PEG-PCL對纖維蛋白原微結(jié)構(gòu)的影響具有濃度依賴性;通過自動凝血分析儀研究了兩種m PEG-PCL對血漿凝血的影響,結(jié)果表明高濃度的m PEG-PCL使血漿的活化部分凝血酶時間有所延長,并且使凝血酶原時間有所降低;通過血栓彈力圖儀和血液流變實驗的結(jié)果可知,高濃度的m PEG-PCL大大削弱了血塊的強度,甚至使血塊無法形成,對整個凝血過程產(chǎn)生了極大的影響;通過研究m PEG-PCL與血小板的作用發(fā)現(xiàn),m PEG-PCL能激活血小板并具有濃度依賴性,高濃度的m PEG-PCL能夠通過花生四烯酸通路減弱血小板的聚集;通過酶聯(lián)免疫吸附實驗發(fā)現(xiàn),m PEG-PCL在體外能夠激活補體,并具有濃度依賴性。2、兩種不同親疏水比例的m PEG-PCL對人靜脈血管內(nèi)皮細胞的毒性評價及其對凝血功能的影響本章研究了m PEG2k-PCL2k和m PEG5k-PCL2k對人臍帶靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVECs)的毒性、細胞周期、凋亡、內(nèi)吞以及凝血相關(guān)因子表達的影響。通過實驗發(fā)現(xiàn),m PEG-PCL對細胞的毒性具有濃度依賴性,且刺激細胞產(chǎn)生NO的行為同樣具有濃度依賴性;m PEG-PCL在濃度10 mg/m L及以上時,會引起HUVECs的凋亡,影響HUVECs的細胞周期,其中m PEG5k-PCL2k會使部分HUVECs阻滯于G0/G1期;兩種m PEG-PCL都能被HUVECs內(nèi)吞,且HUVECs對m PEG2k-PCL2k的內(nèi)吞能力強于對m PEG5k-PCL2k的;最后,通過熒光定量PCR實驗發(fā)現(xiàn),較高濃度的m PEG-PCL能抑制HUVECs中t-PA(抗凝血因子)的表達,促進HUVECs中TF和v WF(促凝血因子)的表達,從而增加了血管內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險,該結(jié)論也得到了TEG實驗的驗證。
[Abstract]:Polyethylene glycol polyhexyl ester (m PEG-PCL) is a two parent block copolymer. Because of its excellent biocompatibility and biodegradability, it is widely used in tissue engineering scaffolds and drugs, gene or protein delivery systems. In these fields, m PEG-PCL copolymers are often used as micelles, vesicles, micron / nanometers. Particles and other forms have been widely studied and applied. Once the material is applied to clinical research in the form of delivery carrier, it will enter the human blood circulation system, and inevitably interact with various components and vascular endothelial cells in the blood. At present, the biocompatibility evaluation of M PEG-PCL is limited to the cell phase. But it is not involved in the evaluation of blood compatibility of the system, so it is particularly important to evaluate the compatibility of blood and vascular endothelial cells in M PEG-PCL copolymer. Two kinds of M PEG-PCL (m PEG2k-PCL2k and m PEG5k-PCL2k) with different hydrophobicity ratios are selected, and the hydrophobicity properties to m PEG-PCL blood are focused on. The effects of liquid compatibility on erythrocytes, fibrinogen, platelets, blood clotting and complement were studied, and the interaction between M PEG-PCL and blood important components was revealed, and the molecular mechanism of the effect of M PEG-PCL on coagulation function was elucidated, and the expression of M PEG-PCL on blood coagulation factors in vascular endothelial cells was further studied. Influence, and effect on blood coagulation function.1, two different hydrophobicity ratio m PEG-PCL blood compatibility evaluation this chapter mainly evaluates the effect of M PEG2k-PCL2k and m PEG5k-PCL2k on red blood cells, fibrinogen, platelets and coagulation. Through scanning electron microscope and hemolysis experiment, the morphology of two m PEG-PCL pairs of red cell morphology is observed. The effect of M PEG-PCL on fibrinogen microstructure was determined by fluorescence spectrometer and circular two chromatograph; the effect of two m PEG-PCL on plasma coagulation was studied by automatic coagulation analyzer, and the results showed that the high concentration of M PEG-PCL prolonged the time of activated partial thrombin in plasma, and The prothrombin time was reduced; by the results of thrombus elastograph and hemorheological experiments, the high concentration of M PEG-PCL greatly weakened the strength of the clot, even made the blood clots unable to form, and had a great influence on the whole coagulation process. By studying the role of M PEG-PCL and platelets, it was found that m PEG-PCL could activate platelets. In a concentration dependent manner, high concentration of M PEG-PCL can weaken the aggregation of platelets through the arachidic acid pathway. Through the enzyme linked immunosorbent assay, it is found that m PEG-PCL can activate complement in vitro, and has a concentration dependent.2, and the toxicity evaluation of M PEG-PCL on human venous endothelial cells and the toxicity of two different hydrophobicity ratios and their pairs are also found. This chapter studies the effects of M PEG2k-PCL2k and m PEG5k-PCL2k on the toxicity of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), cell cycle, apoptosis, endocytosis, and the expression of coagulation related factors. Through experiments, it is found that m PEG-PCL has a concentration dependence on the cytotoxicity of cells, and the behavior of stimulating cells to produce NO is also similar. Concentration dependence; when the concentration of M PEG-PCL is 10 mg/m L and above, it will cause the apoptosis of HUVECs and affect the cell cycle of HUVECs, in which m PEG5k-PCL2k can block some HUVECs in G0/G1; the two m PEG-PCL can be swallowed, and the endocytosis is stronger than that of the G0/G1. It is found that high concentration of M PEG-PCL can inhibit the expression of t-PA (anticoagulant factor) in HUVECs and promote the expression of TF and V WF (procoagulant factor) in HUVECs, thus increasing the risk of intravascular thrombosis, and this conclusion has also been verified by the TEG experiment.
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R318.08;O631.3

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本文編號：2162008