本文選題：二硫鍵 + 前藥��； 參考：《山東師范大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：二硫鍵作為我們所熟知的官能團(tuán),存在于眾多的化學(xué)和生物試劑中,在化學(xué)和生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。比如,在氧化型谷胱甘肽(GSSG)和一些蛋白(如血小板反應(yīng)蛋白TSP-1、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI),甚至一些天然的藥物(如mitomycin disulfides、leinamycin)中均含有二硫鍵。生物體中的二硫鍵一般由兩個(gè)半胱氨酸殘基共價(jià)交聯(lián)而成,氧化型谷胱甘肽(GSSG)與還原型谷胱甘肽(GSH)維持著細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡,而蛋白中的二硫鍵能夠維持蛋白質(zhì)構(gòu)象的的穩(wěn)定、保證相應(yīng)蛋白的生物活性。二硫鍵在硫醇存在下可生物降解,且對(duì)不同濃度的GSH刺激有較強(qiáng)的響應(yīng)性。在人體中,細(xì)胞內(nèi)含有大量游離的硫醇。谷胱甘肽(GSH)作為生物體中含量最多的非蛋白巰基源,細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)到毫摩爾級(jí)別(1-10 mM),但在一些細(xì)胞外的液體(如血漿以及其他體液)中為微摩爾級(jí)別(20 40μM)。更有趣的是,癌細(xì)胞中GSH的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與之對(duì)應(yīng)的正常細(xì)胞,這一特點(diǎn)在抗癌藥物輸送系統(tǒng)的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本論文中構(gòu)建了一種新型的藥物輸送系統(tǒng),通過(guò)熒光共聚焦成像對(duì)藥物的釋放進(jìn)行實(shí)時(shí)示蹤。當(dāng)今社會(huì)的不斷進(jìn)步伴隨著環(huán)境的污染,導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率越來(lái)越高,亞硒酸鈉(Na2SeO3)能夠有效殺死腫瘤細(xì)胞且對(duì)正常細(xì)胞損害較小,但其抗癌機(jī)制卻還不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道,Na2SeO3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中會(huì)代謝產(chǎn)生H2Se,為了觀察Na2SeO3代謝過(guò)程中H2Se的累積,我們利用含二硫鍵的六元環(huán)做為官能團(tuán),設(shè)計(jì)了一種檢測(cè)硒化氫的熒光探針,這將為進(jìn)一步研究硒酸鈉抗癌機(jī)制提供必要的前提�？傊�,本論文主要開(kāi)展了以下兩方面的工作:(一)我們采用較新穎的方法合成了近紅外的陽(yáng)離子型氨基部花菁,并與臨床化療藥物喜樹(shù)堿經(jīng)二硫化物相連,組成了一種新型的線粒體定位的近紅外前藥。模擬生理?xiàng)l件下,該前藥能特異性地被硫醇打斷,在GSH 0 40 eq.范圍內(nèi)呈良好的線性(線性方程F=5021.5+516.39[GSH])。由于癌細(xì)胞中GSH的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與之對(duì)應(yīng)的正常細(xì)胞,前藥被癌細(xì)胞中谷胱甘肽裂解并重排,釋放出活性抗癌藥物喜樹(shù)堿(CPT)的同時(shí)在702nm處發(fā)出強(qiáng)熒光,實(shí)現(xiàn)了藥物釋放劑量的實(shí)時(shí)示蹤。由于其激發(fā)發(fā)射均在近紅外區(qū),對(duì)細(xì)胞以及活體傷害較小且生物背景干擾較少。(二)在該部分,我們用較易合成的氨基半花菁為熒光母體,以含二硫鍵的六元環(huán)(氧化型DTT)為識(shí)別基團(tuán),合成了一種新型的特異性檢測(cè)硒化氫的熒光探針。在模擬生理?xiàng)l件下,該探針對(duì)H2Se具有較高的選擇性,且在H2Se濃度0-100μM范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系(線性方程F=79.3733+3.4596[H2Se])。在常氧(20%pO2)和乏氧(1%pO2)情況下,該探針被成功用于亞硒酸鈉誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中H2Se的成像分析,為進(jìn)一步探究Na2SeO3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)理提供了必要的前提。
[Abstract]:As a well known functional group, disulfide bonds exist in many chemical and biological reagents and play an important role in chemistry and biology. For example, disulfide bonds are found in oxidized glutathione (GSSG) and some proteins (such as platelet reactive protein TSP-1, protein disulfide isomerase PDIX, and even some natural drugs, such as mitomycin disulfideslein amycin). Disulfide bonds in organisms are generally covalently crosslinked by two cysteine residues. Oxidized glutathione (GSSGG) and reduced glutathione (GSH) maintain redox equilibrium in cells. The disulfide bond in the protein can maintain the conformation stability of the protein and guarantee the biological activity of the corresponding protein. The disulfide bond can be biodegradable in the presence of mercaptan and has a strong response to different concentrations of GSH stimulation. In the human body, the cells contain a large amount of free mercaptan. Glutathione (GSH) is the most abundant nonprotein sulfhydryl source in organisms. The intracellular concentration of GSH can reach the millimole level of 1-10 mM-1, but in some extracellular liquids (such as plasma and other body fluids), it is a micro-molar level of 20 ~ 40 渭 M-1. More interestingly, the concentration of GSH in cancer cells is much higher than that in normal cells, a feature that plays an important role in the development of anticancer drug delivery systems. In this paper, a novel drug delivery system was constructed to trace drug release in real time by fluorescence confocal imaging. With the environment pollution, the incidence of cancer is higher and higher. Sodium selenite Na _ 2SeO _ 3) can kill tumor cells effectively and damage to normal cells less, but its anti-cancer mechanism is not clear. In order to observe the accumulation of H2Se in the process of Na2SeO3 metabolism, we designed a fluorescence probe for the detection of hydrogen selenide by using a six-member ring containing disulfide bonds as a functional group in the process of apoptosis of tumor cells induced by Na _ 2SeO _ 3.In order to observe the accumulation of H2Se in the process of Na2SeO3 metabolism, we designed a fluorescence probe for the detection of hydrogen selenide. This will provide a necessary prerequisite for further study of sodium selenate anti-cancer mechanism. In conclusion, in this paper, we have mainly carried out the following two aspects of work: (1) We have synthesized the cationic anthocyanine by a novel method, and connected with the clinical chemotherapeutic drug camptothecin through disulfide. A new Mitochondrial localization near infrared prodrug was formed. Under simulated physiological conditions, the prodrug was specifically interrupted by mercaptan at GSH 0 ~ 40 eq. The linear equation FV 5021.5 516.39 [GSH] is linear in the range. Because the concentration of GSH in cancer cells is much higher than that in the corresponding normal cells, prodrug is cleavage and redischarged by glutathione in cancer cells, releasing active anticancer drug camptothecin (CPT) and emitting strong fluorescence at 702nm. Real-time tracer of drug release dose was realized. Because its excitation emission is in the near infrared region, it has less damage to the cells and living body and less interference with the biological background. (2) in this part, we have synthesized a novel fluorescent probe for the detection of hydrogen selenide by using an easily synthesized amino-hemicyanine as the fluorescence matrix and a six-member ring (oxidized DTT) containing disulfide bond as the recognition group. Under simulated physiological conditions, the probe was highly selective to H2Se and showed a good linear relationship (linear equation F 79.3733 3.4596 [H2Se]) in the range of 0-100 渭 M of H2Se concentration. Under the condition of normoxic and hypoxic oxygen, the probe was successfully used in the imaging analysis of H2Se in the process of sodium selenite induced apoptosis of hepatoma cells, which provided a necessary prerequisite for further exploring the mechanism of apoptosis induced by Na2SeO3.
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：O657.3

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本文編號(hào)：1981163