本文選題：喹唑酮 + 唑醇　； 參考：《西南大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：喹唑酮是一類具有廣泛生物活性的含氮雜環(huán)化合物,其母核存在于許多天然生物堿中,例如駱駝寧堿、常山堿、山小桔寧堿等。喹唑酮類化合物結(jié)構(gòu)易于修飾,并且具有高效、低毒、作用方式獨特、生物活性廣譜等優(yōu)點,因而作為醫(yī)藥和農(nóng)藥被廣泛使用。甲喹酮和吡甲苯喹酮(抗驚厥藥)、雷替曲塞(抗癌藥)、酮色林(抗高血壓藥)等喹唑酮類化合物已廣泛在臨床使用。因而喹唑酮衍生物的設(shè)計、合成與生物活性研究已成為醫(yī)藥領(lǐng)域中熱點之一。隨著近些年來喹諾酮類抗生素的大量使用甚至濫用,細(xì)菌耐藥性問題越發(fā)嚴(yán)重。開發(fā)新的且有效的抗微生物藥物成已為全世界共同關(guān)注的課題。喹唑酮在結(jié)構(gòu)上與喹諾酮類似,在抗微生物領(lǐng)域具有較大的開發(fā)潛力。研究表明唑醇類及亞胺類化合物展現(xiàn)出較好的抗微生物活性,因而許多努力集中于這些化合物的設(shè)計合成以開發(fā)高活性抗微生物分子。唑類化合物被報道具有潛在的生物活性,近些年來,基于咪唑、三唑、四唑等化合物的研究變?yōu)橐粋�異�；钴S的領(lǐng)域。因唑類化合物能夠與生物體內(nèi)的酶、受體、DNA、RNA等相互作用而具有巨大的醫(yī)藥開發(fā)潛力。尤其在抗微生物方面,如甲硝唑等咪唑衍生物;氟康唑、特康唑、依曲康唑等三唑類衍生物和頭孢類四唑衍生物在治療感染性疾病已取得了巨大的成功,這鼓舞著無數(shù)科研人員集中精力于唑類化合物的開發(fā)及醫(yī)藥應(yīng)用。鑒于此,結(jié)合國內(nèi)外喹唑酮類化合物在抗菌領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀以及本課題組對雜環(huán)化學(xué)的研究工作,設(shè)計合成了一系列新型喹唑酮唑類衍生物,并探索了目標(biāo)化合物的制備方法與條件,同時對所有目標(biāo)化合物進行了體外抗微生物活性以及構(gòu)效關(guān)系的研究。運用紫外、熒光等波譜手段研究了高活性目標(biāo)分子的抗菌作用機制,主要工作總結(jié)如下:(1)以醋酸甲脒和2-氨基-4-氯苯甲酸為起始原料,以乙二醇單甲醚作溶劑,一步成環(huán)得到化合物II-2,再與氯丙酮或α-氯代-2,4-二氟苯乙酮經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體II-3a b,再與三甲基碘化亞砜經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到環(huán)氧化合物II-4a b,再分別與不同唑類開環(huán)得到唑醇衍生物II-5 9,所有目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,IR和HRMS確證;研究了目標(biāo)分子體外抗真菌、抗細(xì)菌活性,初步探究了目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果顯示,三唑醇衍生物II-5a對測試細(xì)菌表現(xiàn)出較弱的抑制活性,但將目標(biāo)分子II-5a中的甲基替換為2,4-二氟苯基時得到阿巴康唑(Albaconazole)的結(jié)構(gòu)類似物II-5b,其對細(xì)菌鮑氏不動桿菌的抑制活性明顯提高。說明2,4-二氟苯基的引入可以改善其對抗鮑氏不動桿菌的抑制活性。苯并咪唑醇衍生物II-6a對細(xì)菌鮑氏不動桿菌表現(xiàn)出較好的抑制活性其MIC值分別為0.043μmol/mL。苯并咪唑衍生物II-6b(MIC=0.161μmol/mL)比唑醇衍生物II-6a(MIC=0.694μmol/mL)對細(xì)菌金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑制能力提高4倍。將化合物II-6a中的甲基替換為2,4-二氟苯基后得到衍生物II-6c,它對臨床耐藥細(xì)菌肺炎克雷伯氏桿菌及細(xì)菌銅綠假單胞菌ATCC 27853有較好的抑制效果,其MIC值分別為0.008和0.017μmol/mL。將化合物II-6c中苯并咪唑環(huán)5,6位的氫用甲基取代后得到類似物II-6d,其對細(xì)菌金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑制活性比唑醇衍生物II-6c提高了4倍,MIC值為0.008μmol/mL。咪唑衍生物II-7b對臨床耐藥細(xì)菌銅綠假單胞菌有較強的抑制活性其MIC值為0.002μmol/mL是參考藥物諾氟沙星的12.5倍�；衔颕I-8b對臨床耐藥細(xì)菌肺炎克雷伯氏桿菌和銅綠假單胞菌具有較高的抑制活性(MIC=0.074μmol/mL)。苯并咪唑衍生物II-6a對真菌白色念珠菌ATCC 90023有較好的抑制活性其MIC值為0.174μmol/mL。在唑醇II-6a的苯并咪唑環(huán)5,6位引入甲基后得到的化合物II-6b對真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性變?yōu)樵瓉淼膬杀?MIC值為0.081μmol/mL。將化合物II-6a中的甲基替換為2,4-二氟苯基后得到類似物II-6c,其對真菌白色念珠菌ATCC 90023的抑制活性是II-6a的22倍�；衔颕I-6c對真菌近平滑念珠菌ATCC 22019也具有較好的抑制活性,MIC達到0.017μmol/mL.研究了高活性目標(biāo)分子II-7b與小牛胸腺DNA之間的相互作用。實驗結(jié)果表明唑醇II-7b可嵌入到DNA形成II-7b DNA復(fù)合物,從而抑制DNA的復(fù)制,展現(xiàn)出強的抗細(xì)菌抗真菌活性。分子對接研究表明目標(biāo)化合物II-7b可與蛋白質(zhì)殘基ALA-1120形成氫鍵,同時與DNA堿基DG-10形成π-π堆積,該化合物與DNA的結(jié)合能為-6.33kcal/mol。目標(biāo)分子II-7b與DNA的這種嵌入結(jié)合方式可以有效的抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制,進而導(dǎo)致菌株的死亡。(2)以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒為起始原料,以乙二醇甲醚為溶劑,經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得到喹唑酮中間體III-2,再與α-氯代-2,4-二氟苯乙酮發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體III-3,然后與鹽酸羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成亞胺衍生物III-4,再與不同鹵代烴反應(yīng)得到目標(biāo)化合物III-5,III-6和III-7.所有目標(biāo)化合物經(jīng)1H NMR,13C NMR,IR和HRMS波譜確證。中間體III-3和III-4顯示出低的抗菌活性。亞胺衍生物III-5b對金黃色葡萄球菌ATCC 29213也具有中等的抗菌能力,對其他測試細(xì)菌的抑制效果較差。化合物III-5c對臨床耐藥細(xì)菌肺炎克雷伯氏菌具有良好的抑制效果,MIC值為0.17μmol/mL。喹唑啉酮衍生物III-5d對臨床耐藥細(xì)菌大腸桿菌具有中等的抗菌活性,MIC值為0.08μmol/mL。化合物III-5e對革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌具有一定的抑制作用(MIC=0.16μmol/mL),同時對革蘭氏陰性細(xì)菌鮑氏不動桿菌抑菌效果較好,MIC值為0.04μmol/mL�；衔颕II-5f顯示出較好的抑制鮑氏不動桿菌作用,MIC值為0.04μmol/mL的。此外庚衍生物III-5g和辛基衍生物III-5h對鮑氏不動桿菌也具有潛在的抑制活性。芐基取代的化合物III-6a顯示出潛在的抗鮑氏不動桿菌的活性(MIC=0.07μmol/mL)。4-氯芐基喹唑啉酮III-6b顯示出潛在的抗鮑氏不動桿菌的作用(MIC=0.02μmol/mL),同時它對綠膿桿菌也具有較好的抑制作用MIC值為0.13μmol/mL。苯并咪唑衍生物III-7對的銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌具有好的抗菌活性,MIC值為0.12和0.06μmol/mL。中間體3對真菌熱帶假絲酵母菌顯示出較好的抑制能力MIC值為0.19μmol/mL。肟衍生物III-4對白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假絲酵母菌ATCC22019顯示出中等的抗真菌效力,MIC值分別0.18和0.09μmol/mL。亞胺衍生物III-5d對白色念珠菌ATCC 90023和近平滑假絲酵母菌ATCC 22019顯示出良好的抗真菌活性,MIC值為0.16μmol/mL。苯并咪唑III-7被發(fā)現(xiàn)對真菌熱帶假絲酵母菌及近平滑假絲酵母菌ATCC 22019也具有一定的抑制活性,MIC值分別為0.12和0.06μmol/mL。使用紫外光譜法研究了高活性目標(biāo)分子III-6b與鮑氏不動桿菌DNA之間的相互作用。研究結(jié)果表明活性分子III-6b可嵌DNA螺旋結(jié)構(gòu)當(dāng)中。利用熒光光譜法研究了喹唑酮III-6b HSA的熒光猝滅機理、結(jié)合常數(shù)、結(jié)合位點數(shù)、及其他熱力學(xué)參數(shù),得出化合物III-6b與HSA的結(jié)合方式是自發(fā)進行的。細(xì)胞膜通透性實驗表明化合物III-6b可有效透過臨床耐藥菌鮑氏不動桿菌的細(xì)胞膜。
[Abstract]:鍠瑰攽閰槸涓，

本文編號：1919729