本文選題：天然產物 + 姜黃素��； 參考：《合肥工業(yè)大學》2016年碩士論文

【摘要】：天然產物姜黃素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、神經保護和抗阿爾茨海默病等多種生物活性,但因為自身結構穩(wěn)定性較差,生物利用度低,限制了其臨床應用。阿爾茨海默病(AD)是一種慢性神經退行性疾病,p-淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集形成老年斑(senile plaque, SP)是AD的典型病理學特征之一。因此,發(fā)展靶向p-淀粉樣蛋白的小分子探針,結合現代影像技術,對AD患者進行早期診斷,具有非常重要的意義。本論文利用姜黃素的自身生理活性優(yōu)勢,進行適當的結構改造得到系列姜黃素類似物,篩選可用于AD早期診斷的靶向老年斑的分子探針。(1)對姜黃素進行雙羰基結構的改造,利用計算機輔助分子設計,并結合相關參考文獻,進行綜合篩選,確定所設計的姜黃素類似物。(2)參考相關文獻,確定目標化合物的合成路線,在合適的實驗條件下對目標化合物2a-2c和4a-4g進行合成、分離和純化,并且用核磁共振對化合物進行結構表征。(3)通過受體的放射性配基結合分析(RBA)實驗對所設計的姜黃素類似物進行結合力的測定,篩選出一些與靶點蛋白結合活性較高的小分子化合物。從實驗結果可以看出化合物2c、4a、4d、4f和4g等與受體蛋白Aβ有較優(yōu)的結合力。AD腦組織切片熒光染色實驗表明化合物4d與老年斑結合良好,具有較高的特異性。對化合物4g進行生物學在體分布實驗,考察了4g在主要臟器不同時間點的分布情況,通過實驗結果可以看出藥物可以透過血腦屏障,同時還有著較高的腦攝取率和適當的腦清除率,符合阿爾茨海默病分子探針藥代動力學的要求。(4)在之前的研究基礎上,結合文獻報道,設計出含氟的姜黃素類似物以期用作磁共振顯像小分子探針,實驗結果表明,小分子可以通過血腦屏障,但RBA實驗結果表明化合物與Ap的結合力較弱,有待進一步改進。
[Abstract]:Curcumin has many biological activities, such as antioxidation, anti-tumor, anti-inflammation, neuroprotection and anti-Alzheimer 's disease, but its clinical application is limited because of its poor structural stability and low bioavailability.Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease, pamyloid A 尾 (A 尾) agglomeration and formation of senile plaque plaque (SPV) is one of the typical pathological features of AD.Therefore, the development of small molecular probes targeting p- amyloid protein, combined with modern imaging technology, for early diagnosis of AD patients, is of great significance.In this paper, a series of curcumin analogues were obtained by using the advantage of curcumin's own physiological activity, and a series of curcumin analogues were obtained by structural modification. The dicarbonyl structure of curcumin was modified by screening the molecular probe, which could be used for the early diagnosis of AD.By using computer-aided molecular design and combined with related references, the synthetic route of the target compounds was determined by comprehensive screening to determine the references of curcumin analogue.The target compounds 2a-2c and 4a-4g were synthesized, separated and purified under suitable experimental conditions.The structure of the compound was characterized by nuclear magnetic resonance (NMR). The binding capacity of the designed curcumin analogues was determined by radioligand binding assay (RBA).Some small molecular compounds with high binding activity to target proteins were screened out.It can be seen from the experimental results that compound 2cx4a1, 4d, 4f and 4g have better binding power with receptor protein A 尾. The fluorescence staining experiment of AD brain tissue section shows that the compound binds well to senile spot for 4 days and has high specificity.In vivo biological distribution of compound 4 g was studied. The distribution of 4 g at different time points in main organs was investigated. The results showed that the drug could penetrate the blood-brain barrier.There are also high brain uptake rates and appropriate brain clearance rates, which meet the requirements of pharmacokinetics of molecular probes for Alzheimer's disease.Curcumin analogue containing fluorine was designed to be used as a small molecular probe in magnetic resonance imaging. The experimental results showed that the small molecule could pass through the blood-brain barrier, but the RBA results showed that the binding force between the compound and AP was weak, which needed to be further improved.
【學位授予單位】：合肥工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：TQ460.1;O629

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本文編號：1770537