本文關(guān)鍵詞：濁點(diǎn)萃取-火焰原子吸收光譜法分析環(huán)境樣品中不同形態(tài)的Cr、Mn、Co和Cu，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】泛素羧基末端水解酶-1(ubiquitincarboxyterminalhydrolase1,UCH-L1)屬于去泛素化酶系統(tǒng)中泛素羧基末端水解酶家族(ubiquitincarboxyterminalhydrolases,UCHs)成員之一,參與調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)。泛素-蛋白酶體途徑是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的一條重要途徑,參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng),包括細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)、發(fā)育分化、受體功能等,此途徑同時(shí)受泛素化酶和去泛素化酶兩種不同酶的調(diào)節(jié)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),去泛素化酶不僅參與調(diào)節(jié)泛素化蛋白的代謝,而且在許多重要的生理、病理過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。正常情況下,UCH-L1表達(dá)有組織部位局限性,僅在腦組織、生殖系統(tǒng)(生精細(xì)胞和卵細(xì)胞)及腎組織中表達(dá)。大量研究表明,UCH-L1基因突變或蛋白表達(dá)水平異常,與人體這些部位的疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,如UCHL-1異�？膳c神經(jīng)退行性病變、某些腫瘤的浸潤(rùn)和預(yù)后關(guān)系密切。近來(lái)有研究報(bào)道在腎臟組織中,UCH-L1的異常表達(dá)與足細(xì)胞損傷、蛋白尿形成有關(guān)。本課題組前期研究己發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞UCH-L1的表達(dá)水平在多種腎小球疾病如急性彌漫增生性腎炎、狼瘡性腎炎、膜性腎炎、IgA腎病中明顯升高,但目前關(guān)于UCH-L1的調(diào)控尚未明確。NF-κB通常被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)中細(xì)胞激活的主要信號(hào)通路,調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)炎癥相關(guān)的分子活性,在腎炎病變研究中被證實(shí)是影響腎臟病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。因此本研究在前期工作基礎(chǔ)上,研究UCH-L1是否受NF-κB調(diào)控及其相關(guān)的調(diào)控機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠足細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與UCH-L1之間存在正向調(diào)節(jié)關(guān)系。應(yīng)用NF-κB常規(guī)的激活因子處理足細(xì)胞,引起足細(xì)胞內(nèi)NF-κB激活,繼而促進(jìn)UCH-L1mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平的增高,并且增高呈濃度和時(shí)間依賴性；應(yīng)用NF-κB抑制劑則引起相反變化。通過(guò)生物信息學(xué)分析及熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí),UCH-L1啟動(dòng)子區(qū)域具有NF-κBp65的特異作用位點(diǎn),p65與該位點(diǎn)結(jié)合后顯著上調(diào)UCH-L1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性。通過(guò)凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn)證實(shí)UCH-L1啟動(dòng)子區(qū)域的特定NF-κBp65作用位點(diǎn)能夠結(jié)合NF-κBp65蛋白。過(guò)表達(dá)p65引起UCH-L1mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平的增高；相反,siRNA干擾p65表達(dá)后,UCH-L1mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達(dá)水平均降低。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)UCH-L1、p65兩種蛋白在狼瘡性腎炎、IgA腎病、膜性腎炎、微小病變病等腎小球腎炎足細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),同時(shí)以WT1定位足細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)UCH-L1、p65在多種免疫復(fù)合物型腎炎的足細(xì)胞內(nèi)表達(dá)升高,且二者呈正相關(guān),在非免疫復(fù)合物型腎炎如微小病變病中無(wú)明顯表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)P65/UCH-L1引起足細(xì)胞內(nèi)某些與足細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白分子如nephrin、Snail表達(dá)水平的改變,相反,siRNA干擾P65/UCH-L1則引起相應(yīng)蛋白的相反改變。這些說(shuō)明NF-κB信號(hào)通路激活可能是足細(xì)胞損傷時(shí)UCH-L1上調(diào)的重要原因,繼而引起足細(xì)胞其他重要蛋白的改變,導(dǎo)致足細(xì)胞形態(tài)改變和功能障礙。綜上所述,腎小球腎炎中NF-κB激活,從而調(diào)控UCH-L1,使其表達(dá)升高,并繼而引起足細(xì)胞重要蛋白的改變,這是影響腎小球腎炎足細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。
【作者】張紅霞；
【導(dǎo)師】張志剛；
【作者基本信息】復(fù)旦大學(xué)，，病理學(xué)，2013，博士
【關(guān)鍵詞】足細(xì)胞；UCH-L1；NF-κB；轉(zhuǎn)錄調(diào)控；腎小球腎炎；

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  本文關(guān)鍵詞：濁點(diǎn)萃取-火焰原子吸收光譜法分析環(huán)境樣品中不同形態(tài)的Cr、Mn、Co和Cu，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。