本文選題：交叉脫氫偶聯(lián)　切入點(diǎn)：催化　出處：《浙江大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：四氫異喹啉類(lèi)生物堿廣泛存在于自然界中,具有抗腫瘤、抗病毒等廣泛的生物活性,從該類(lèi)生物堿中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多重要藥物。利用化學(xué)方法合成結(jié)構(gòu)多樣的四氫異喹啉衍生物是這類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展的重要手段,其中具有反應(yīng)簡(jiǎn)單、原子利用率高、綠色環(huán)保等優(yōu)勢(shì)的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)在豐富四氫異喹啉類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)多樣性方面做出了巨大貢獻(xiàn),成為了研究的熱點(diǎn)。但是,目前報(bào)道的CDC反應(yīng)大多是由過(guò)渡金屬催化劑催化,利用反應(yīng)過(guò)程中金屬價(jià)態(tài)的變化實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化,但該類(lèi)催化劑存在價(jià)格昂貴,不易回收,穩(wěn)定性差,毒性大等問(wèn)題,特別是重金屬殘留這一問(wèn)題阻礙了其在藥物合成上的應(yīng)用。鑒于有機(jī)小分子氫鍵供體型催化劑具有易于制備,價(jià)格低廉,反應(yīng)條件溫和,穩(wěn)定性好,環(huán)境友好等優(yōu)勢(shì),可以較好的解決過(guò)渡金屬催化所存在的問(wèn)題,并且可以通過(guò)氫鍵作用活化底物以及穩(wěn)定過(guò)渡狀態(tài)的陰離子。因此,本論文利用硫脲類(lèi)氫鍵供體催化劑(如N,N'-二[3,5-二(三氟甲基)苯基]硫脲(T1))活化氧化劑TBHP,從而催化四氫異喹啉衍生物與多種前親核試劑的CDC反應(yīng)。這不僅為四氫異喹啉衍生物的合成提供了新的方法,同時(shí)也為硫脲類(lèi)氫鍵供體催化劑提供了新的應(yīng)用途徑。本論文的主要研究?jī)?nèi)容如下:1.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化的C-P偶聯(lián)反應(yīng)α-氨基膦酸酯及其相應(yīng)的α-氨基膦酸,作為具有生物活性的天然α-氨基酸的含磷類(lèi)似物,具有抗病毒,抗菌等特性,因而在生物學(xué)和藥理學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。本文第二章首次以T1為催化劑,TBHP為氧化劑,乙腈為溶劑,成功實(shí)現(xiàn)了四氫異喹啉衍生物與亞磷酸烷基酯的CDC反應(yīng),生成相應(yīng)的具有生物活性的α-氨基膦酸酯。先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,并在該條件下進(jìn)行底物拓展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,此反應(yīng)具有廣泛的底物適應(yīng)性,含有不同官能團(tuán)(包括給電子基和吸電子基)的N-芳基四氫異喹啉衍生物均能轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的產(chǎn)物且取得較高的收率。此外,本文分離得到了可能的反應(yīng)中間體,為闡明反應(yīng)機(jī)理提供了初步證據(jù)。2.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)及不對(duì)稱(chēng)合成探索C-C鍵作為最基本的構(gòu)建有機(jī)化合物的化學(xué)鍵,其構(gòu)建方法一直是合成設(shè)計(jì)中非常重要的研究方向。本文第三章將更為惰性的硝基甲烷,丙二酸二甲酯等親核試劑引入到T1/TBHP催化體系中,成功實(shí)現(xiàn)了其與四氫異喹啉衍生物的CDC反應(yīng),生成相應(yīng)的具有生物活性的偶聯(lián)產(chǎn)物。首先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,并在最優(yōu)的反應(yīng)條件下進(jìn)行底物拓展,發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)具有廣泛的底物適應(yīng)性,無(wú)論N-芳基四氫異喹啉衍生物攜帶有吸電子基團(tuán)或者給電子基團(tuán),都能以較好的收率形成相應(yīng)α位功能化的胺。這種非金屬催化體系對(duì)丙二腈也具有兼容性,但是所得產(chǎn)物并非β-二氰基取代的化合物,而是α-氨基腈化合物,這為該類(lèi)化合物的合成提供了新思路。3.氫鍵供體型有機(jī)小分子T1催化交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理研究鑒于本文首次通過(guò)有機(jī)小分子硫脲類(lèi)氫鍵供體催化劑T1成功實(shí)現(xiàn)了N-苯基四氫異喹啉衍生物與前親核試劑之間的CDC反應(yīng),但目前仍缺乏相關(guān)的機(jī)理研究。本文第四章利用核磁跟蹤反應(yīng)進(jìn)程,自由基抑制劑實(shí)驗(yàn),對(duì)照實(shí)驗(yàn),動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)等手段研究了 T1催化的CDC反應(yīng)的機(jī)理。通過(guò)核磁跟蹤反應(yīng)進(jìn)程證明了 α-氨基過(guò)氧化物(2.4)在反應(yīng)過(guò)程中扮演著偶聯(lián)產(chǎn)品(3.3a)的前體的角色。通過(guò)2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)對(duì)反應(yīng)的抑制作用以及動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)證明了反應(yīng)為自由基機(jī)理,且C-H鍵斷裂為決速步驟。利用對(duì)照試驗(yàn)證明了 T1對(duì)中間體2.4與前親核試劑的反應(yīng)有促進(jìn)作用。最終,提出了有氫轉(zhuǎn)移(HAT)過(guò)程的自由基反應(yīng)機(jī)理。相關(guān)的機(jī)理研究不僅有助于了解T1催化CDC反應(yīng)的過(guò)程,揭示其本質(zhì),而且也有利于該反應(yīng)的推廣與應(yīng)用。
[Abstract]:This paper presents a new method for the synthesis of tetrahydroisoquinoline derivatives , which is characterized by simple preparation , low cost , mild reaction conditions , high toxicity and so on .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：O621.251

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 唐滿(mǎn)成;唐功利;;抗腫瘤活性四氫異喹啉類(lèi)抗生素的生物合成研究進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2012年09期

2 李雅;王愛(ài)兵;申利紅;張大海;朱廷春;劉書(shū)明;;α-氨基膦酸酯的合成及生物活性研究進(jìn)展[J];河北師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2010年02期

3 廖祥偉;董文芳;劉偉;陳世智;劉站柱;;抗腫瘤活性四氫異喹啉生物堿全合成研究進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2010年03期

4 劉冊(cè)家;劉佃雨;向蘭;;四氫異喹啉類(lèi)生物堿的生物活性多樣性及其作用機(jī)制[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2010年01期

5 王s，

本文編號(hào)：1676476