本文選題：三尖杉類生物堿　切入點(diǎn)：烯酰胺　出處：《蘭州大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：三尖杉類生物堿是從三尖杉科植物中分離出來(lái)的具有重要生物活性的天然產(chǎn)物。自上世紀(jì)七十年代三尖杉?jí)A(Cephalotaxine)被分離鑒定以來(lái),由于其獨(dú)特的五元稠環(huán)結(jié)構(gòu)及其酯堿(三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿)的抗白血病活性,它們的化學(xué)合成一直都是有機(jī)化學(xué)家與藥物化學(xué)家的重要研究?jī)?nèi)容。雖然到目前為止已有多篇關(guān)于它們的全合成報(bào)道,但是探索三尖杉類生物堿的新合成路線仍然是該研究領(lǐng)域的重要內(nèi)容。本論文以Cephalotaxine和具有細(xì)胞毒性的Cephalezomine H為研究對(duì)象,針對(duì)其獨(dú)特的“氮雜螺環(huán)結(jié)構(gòu)”的高效構(gòu)建,設(shè)計(jì)了關(guān)鍵的“金催化的[2+3]環(huán)化反應(yīng)”,并在此基礎(chǔ)上展開了相關(guān)方法學(xué)的研究和三尖杉類生物堿Cephalotaxine與Cephalezomine H的全合成。本論文主要分為以下三個(gè)部分:第一部分:簡(jiǎn)要介紹了三尖杉的分布與分類、三尖杉?jí)A的分離與鑒定、三尖杉生物堿的結(jié)構(gòu)與生物活性;基于對(duì)前人合成工作的回溯,從不同的合成策略重點(diǎn)介紹了三尖杉?jí)A的全合成和形式全合成中的一些重要進(jìn)展;簡(jiǎn)要介紹了Cephalezomine H的分離與結(jié)構(gòu)鑒定、全合成進(jìn)展;提出本論文的立題思想,并通過(guò)對(duì)三尖杉生物堿的反合成分析,確定了合成該類生物堿的關(guān)鍵反應(yīng)。第二部分:我們對(duì)關(guān)鍵反應(yīng)——“過(guò)渡金屬催化的烯酰胺與炔丙醇羧酸酯的環(huán)化反應(yīng)”做了具體的方法學(xué)分析和研究。首先,我們簡(jiǎn)要介紹了過(guò)渡金屬催化的炔丙醇羧酸酯的反應(yīng);然后,我們通過(guò)對(duì)模板底物進(jìn)行條件篩選確定了環(huán)化反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件,并對(duì)該反應(yīng)的官能團(tuán)適應(yīng)性和應(yīng)用范圍進(jìn)行了詳細(xì)的探討;最后,鑒于底物的考察結(jié)果,我們提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理。第三部分:我們?cè)诜椒▽W(xué)研究的基礎(chǔ)上,通過(guò)對(duì)三尖杉生物堿更具體的反合成分析,提出了第一代合成策略——通過(guò)分子內(nèi)[2+3]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建三尖杉生物堿骨架結(jié)構(gòu),并探討了該合成路線的可行性;第一代合成策略探索失敗后,我們又提出了第二代合成策略——通過(guò)分子間[2+3]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建氮雜螺環(huán)結(jié)構(gòu),并通過(guò)Witkop光環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建苯并七元環(huán),實(shí)現(xiàn)了三尖杉類生物堿Cephalotaxine與Cephalezomine H的消旋全合成。
[Abstract]:Huperzine alkaloids are natural products with important biological activity isolated from Huperidae plants. Since -30s, Huperzine Cephalotaxine has been isolated and identified. Due to its unique pentacentric ring structure and its antileukemia activity of its ester alkaloids (harringtonine and homoharringtonine), Their chemical synthesis has been an important research topic for organic chemists and pharmaceutical chemists. However, exploring the new synthetic route of Huperzine alkaloids is still an important part of this research field. In this paper, Cephalotaxine and cytotoxic Cephalezomine H were used as the research objects, and the highly efficient construction of its unique "nitrogen heterocyclic structure" was studied. The key "gold catalyzed [23] cyclization reaction" was designed, and based on this, the related methodology and the total synthesis of Cephalotaxine and Cephalezomine H were studied. The thesis is divided into three parts: the first part:. This paper briefly introduces the distribution and classification of Acanthia tricuspidata. The isolation and identification of Huperzine, the structure and bioactivity of Huperzine, based on the retrospect of previous synthetic work, some important advances in the total synthesis and form synthesis of Huperzine were introduced from different synthesis strategies. This paper briefly introduces the separation, structure identification and total synthesis of Cephalezomine H, puts forward the idea of this paper, and analyzes the antisynthesis of Huperzine alkaloids. The key reactions for the synthesis of these alkaloids have been determined. Part two: we have made a specific methodological analysis and study on the key reactions "cyclization of allylamides and propargyl carboxylate catalyzed by transition metals". We briefly introduced the transition metal-catalyzed reaction of propargyl alcohol carboxylate, and then we determined the standard conditions for the cyclization reaction by screening the template substrate. Finally, in view of the results of the substrate investigation, we put forward the possible reaction mechanism of the reaction. Based on the more specific anti-synthesis analysis of Huperzine alkaloids, the first-generation synthesis strategy was proposed, which was to construct the skeleton structure of Huperzine alkaloids by intramolecular [23] cyclization reaction, and the feasibility of the synthesis route was discussed. After the failure of the first generation synthesis strategy, we put forward the second generation synthesis strategy, which is to construct the structure of the azapol ring by [23] cyclization reaction between molecules, and to construct the benzo seven member ring by the Witkop photocyclization reaction. The racemic synthesis of Huperzine alkaloids Cephalotaxine and Cephalezomine H was achieved.
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O629.3

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本文編號(hào)：1631420