本文選題：生物堿Minfiensine　切入點(diǎn)：[3+2]環(huán)加成反應(yīng)　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：1989年,Massiot課題組首次從一種生長在非洲的植物Strychnos Minfiensis體內(nèi)分離出了生物堿Minfiensine。雖然從發(fā)現(xiàn)并提取出生物堿Minfiensine距今已有將近三十年,但是迄今為止生物堿Minfiensine的生物合成途徑仍然不清楚。然而,此類生物堿不僅生物活性好,而且化學(xué)結(jié)構(gòu)也比較特殊,因此引起了有機(jī)合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。經(jīng)過結(jié)構(gòu)分析,我們認(rèn)為生物堿Minfiensine可以看成是由吲哚、鹵代酰胺及丁烯片段三部分構(gòu)成。本論文的主要工作就是探索新的化學(xué)合成方法將三個(gè)片段組合起來合成生物堿Minfiensine。2016年,我們課題組報(bào)道了吲哚衍生物和鹵代酰胺化合物的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)研究。隨后,我們發(fā)現(xiàn)該研究可以用于構(gòu)建生物堿Minfiensine的核心骨架結(jié)構(gòu)。本論文以[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)作為此全合成研究的基礎(chǔ),并在此基礎(chǔ)上展開了生物堿Minfiensine的全合成研究。我們的全合成研究以廉價(jià)的苯肼作為起始原料,經(jīng)過Fisher吲哚合成法合成吲哚片段。經(jīng)過PMB保護(hù)基保護(hù)吲哚片段上的氮原子以后,與鹵代酰胺化合物經(jīng)過一步[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到四元環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。此步反應(yīng)也是我們整個(gè)全合成研究中的亮點(diǎn)。接下來,在催化量金屬釕催化下,用金屬鋅銅切斷四元環(huán)骨架化合物上的一個(gè)C-O鍵及兩個(gè)C-C1鍵,然后經(jīng)過一步還原消除和一步縮羰基保護(hù)基脫除反應(yīng)得到四元環(huán)骨架中間體。拿到四元環(huán)骨架中間體以后,隨即與丁烯基片段發(fā)生烴基化反應(yīng)得到烯基碘代化合物。接著,在金屬鈀催化下完成分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng)以構(gòu)建最后一個(gè)六元環(huán)。六元環(huán)構(gòu)建成功后,用Comins'試劑將化合物上的酮羰基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸烯醇酯。最后,經(jīng)過Stille偶聯(lián)反應(yīng)及保護(hù)基脫除反應(yīng)等得到生物堿Minfiensine的消旋體。在此期間,我們也對[3+2]環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了不對稱合成研究,以期望可以找到合適的方法構(gòu)建具有光學(xué)活性值的骨架結(jié)構(gòu)。然后,基于該不對稱合成方法構(gòu)建具有光學(xué)活性值的核心四元環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。遺憾的是未能找到合適的配體合成不對稱四元環(huán)骨架中間體。我們設(shè)計(jì)了全新的合成路線,成功連接了三個(gè)片段,并且以10步,26%的總收率成功完成了生物堿Minfiensine的全合成研究。相比于以前的全合成研究,我們的全合成研究不僅路線較短、總收率較高,而且反應(yīng)原料廉價(jià)易得,條件溫和,適合大量合成。
[Abstract]:In 1989, the Massiot team first isolated the alkaloid Minfiensine from Strychnos Minfiensis, a plant growing in Africa. Although it has been nearly 30 years since the discovery and extraction of the alkaloid Minfiensine, But the biosynthesis pathway of alkaloid Minfiensine is still unclear. However, this kind of alkaloids not only has good biological activity, but also has a special chemical structure, so it has attracted wide attention of organic synthetic chemists. We think that the alkaloid Minfiensine can be regarded as composed of indole, halogenated amides and butene fragments. The main work of this thesis is to explore a new chemical synthesis method to combine the three fragments to synthesize alkaloid Minfiensine.2016 year. Our group reported the [32] cycloaddition reaction of indole derivatives and halogenated amides. We found that this study can be used to construct the core skeleton structure of alkaloid Minfiensine. On this basis, the total synthesis of alkaloid Minfiensine was carried out. Our total synthesis was based on cheap phenylhydrazine as the starting material, and the indole fragment was synthesized by Fisher indole synthesis. After protecting the nitrogen atom in the indole fragment by PMB protection group, After one-step [32] cycloaddition reaction with halogenated amide compounds, the four-member ring skeleton structure was obtained. This step reaction is also a highlight in our whole synthesis. Then, under the catalysis of ruthenium, A C-O bond and two C-C1 bonds were cut off from the four-member ring skeleton compound by zinc and copper metal. After one-step reduction elimination and one-step carbonyl protection removal reaction, the four-member ring skeleton intermediate was obtained, and the four-member ring skeleton intermediate was obtained. The alkylation reaction with butenyl fragment was followed by the alkylation of alkyl iodide compounds. Then, the intramolecular Heck cyclization reaction was completed under the catalysis of palladium to construct the last six-member ring, and the six-member ring was successfully constructed. The ketone carbonyl group on the compound was converted to trifluoromethylsulfonate by comins' reagent. Finally, the racemates of alkaloid Minfiensine were obtained by Stille coupling reaction and protective group removal reaction. We have also studied the asymmetric synthesis of [32] cycloaddition reaction, which is expected to find a suitable method to construct the skeleton structure with optical activity. Based on the asymmetric synthesis method, the core quaternary ring skeleton structure with optical activity value was constructed. Unfortunately, it is not possible to find a suitable ligand to synthesize the asymmetric quadrilateral ring skeleton intermediate. We have designed a new synthesis route. The total synthesis of alkaloid Minfiensine was successfully completed with a total yield of 10 steps and 26%. Compared with the previous total synthesis studies, our total synthesis was not only shorter, but also higher in total yield. And the reaction raw material is cheap and easy to obtain, the condition is mild, suitable for a large number of synthesis.
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O629.3

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本文編號：1592281