發(fā)布時(shí)間：2018-03-05 18:26

  本文選題：雙核鉑配合物　切入點(diǎn)：四齒配體　出處：《昆明理工大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：癌癥是嚴(yán)重威脅著人類的健康的一種疾病,而中國(guó)已成世界上癌癥發(fā)病人數(shù)最多的國(guó)家。癌癥不僅嚴(yán)重威脅著我國(guó)人民的生命與健康,而且給家庭、社會(huì)、國(guó)家造成了沉重的負(fù)擔(dān),干擾著我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會(huì)發(fā)展,是一個(gè)非常突出的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。鉑類抗腫瘤藥物由于其出色的臨床效果,在化療中有著很高的應(yīng)用率。目前在世界范圍內(nèi)上市的鉑類藥物中,順鉑、卡鉑和奧沙利鉑由于其各自的優(yōu)點(diǎn)在腫瘤化療中被廣泛應(yīng)用。然而,鉑類抗腫瘤藥物在臨床中表現(xiàn)出的嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等副作用以及鉑類藥物之間存在著的交叉耐藥性限制了其應(yīng)用。因此,開發(fā)新型鉑類藥物,解決其毒副作用及耐藥性是抗腫瘤藥物發(fā)展的一個(gè)方向。研究發(fā)現(xiàn),奧沙利鉑的手性配體Trans-1R,2R-環(huán)己二胺是其發(fā)揮抗腫瘤作用的重要組成部分。同時(shí),多核鉑類藥物具有不同于傳統(tǒng)經(jīng)典鉑藥的構(gòu)效關(guān)系,能夠與DNA之間形成多點(diǎn)鍵合,對(duì)DNA破壞性更大,使其難以自我修復(fù)從而避免經(jīng)典鉑類藥物的耐藥性問題。此外,一些平面芳香環(huán)具有DNA嵌入作用,可以嵌入DNA的溝槽間�？紤]到DNA鏈的雙螺旋結(jié)構(gòu)以及目前對(duì)雙核鉑作用機(jī)制的研究結(jié)果,具有柔性烷基鏈的雙核鉑配合物可能在具有與DNA的堿基多點(diǎn)鍵合的能力之外,其烷基鏈還可能與DNA鏈形成糾纏,從而使與DNA結(jié)合更緊密,增強(qiáng)細(xì)胞毒性,減少耐藥性�；谏鲜隹紤],本論文主要分為兩個(gè)部分:一、以具有DNA嵌入作用的芳香環(huán)為橋的手性雙核鉑配合物的合成、表征及抗腫瘤活性的研究基于奧沙利鉑的手性配體Trans-1R,2R-環(huán)己二胺、具有DNA嵌入作用的平面芳香分子苯環(huán)以及用來調(diào)節(jié)化合物脂水分配系數(shù)的六個(gè)離去基團(tuán),設(shè)計(jì)并合成了六種新型雙核鉑配合物。通過紅外光譜、核磁共振氫譜和電噴霧質(zhì)譜等手段確定了雙核鉑配合物A1-A6的結(jié)構(gòu),并通過MTT法測(cè)定了其對(duì)4種癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。結(jié)果表明,六種雙核鉑配合物均顯示出一定細(xì)胞毒性,其中A2對(duì)所選4種癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性均超過卡鉑與奧沙利鉑,對(duì)HepG2人肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性略強(qiáng)于順鉑,有望在未來抗腫瘤鉑類藥物的發(fā)展中成為一個(gè)非常有希望的先導(dǎo)化合物。二、以柔性烷基鏈為橋的手性雙核鉑配合物的設(shè)計(jì)、合成和表征基于奧沙利鉑的手性配體Trans-1R,2R-環(huán)己二胺,以六個(gè)碳鏈長(zhǎng)的柔性烷基鏈為橋,用來調(diào)節(jié)化合物脂水分配系數(shù)的五個(gè)離去基團(tuán),我們?cè)O(shè)計(jì)了五種以柔性烷基鏈為橋的手性雙核鉑配合物。通過核磁共振和電噴霧質(zhì)譜等手段確定了雙核鉑配合物D1-D5的結(jié)構(gòu)。
[Abstract]:Cancer is a serious threat to human health, and China has become the world's largest number of cancer. Cancer not only seriously threaten the lives and health of our people, but also to the family, society, The country has caused a heavy burden and interfered with the economic construction and social development of our country. It is a very prominent social public health problem. Cisplatin, carboplatin and oxaliplatin are widely used in cancer chemotherapy because of their respective advantages. The severe gastrointestinal reaction, nephrotoxicity, ototoxicity, neurotoxicity and other side effects of platinum antitumor drugs in clinic, as well as the cross resistance between platinum drugs, restrict its application. Solving its side effects and drug resistance is one of the directions in the development of antitumor drugs. It has been found that the chiral ligand of oxaliplatin, Trans-1RN2R- cyclohexanediamine, is an important component of its antitumor effect. Polynuclear platinum drugs have a different structure-activity relationship than traditional platinum drugs, and can form multi-point bonding with DNA, which is more destructive to DNA, making it difficult to repair itself and avoid the problem of drug resistance of classical platinum drugs. Some planar aromatic rings have DNA embeddedness, which can be embedded in the grooves of DNA. Considering the double helix structure of DNA chain and the current results of the mechanism of binuclear platinum interaction, The binuclear platinum complexes with flexible alkyl chains may form entanglement with DNA chains in addition to their ability to bond with the bases of DNA, thus making them bind more closely to DNA and enhance their cytotoxicity. Based on the above considerations, this thesis is divided into two parts: first, the synthesis of chiral Dinuclear platinum complexes with aromatic rings with DNA intercalation. Characterization and Antitumor activity Studies based on oxaliplatin's chiral ligand Trans-1RN2R- cyclohexanediamine, a planar aromatic ring with DNA intercalation and six departure groups used to regulate the lipids partition coefficients of the compounds were developed. Six novel binuclear platinum complexes were designed and synthesized. The structures of binuclear platinum complexes A1-A6 were determined by IR, NMR and electrospray mass spectrometry. The cytotoxicity of the six binuclear platinum complexes to four kinds of cancer cells was determined by MTT. The results showed that the cytotoxicity of the six binuclear platinum complexes was higher than that of carboplatin and oxaliplatin. The cytotoxicity of HepG2 human hepatoma cells is slightly stronger than that of cisplatin, which is expected to become a promising lead compound in the future development of antitumor platinum drugs. Second, the design of chiral binuclear platinum complexes with flexible alkyl chains as bridge. Synthesis and characterization of a chiral ligand Trans-1RN2R- cyclohexanediamine based on oxaliplatin, with six carbon chain long flexible alkyl chains as a bridge to regulate the five departure groups of the lipids, Five chiral binuclear platinum complexes with flexible alkyl chains have been designed and the structures of D1-D5 have been determined by NMR and electrospray ionization mass spectrometry.
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O641.4;TQ460.1

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