發(fā)布時間：2018-01-18 13:35

  本文關鍵詞：金屬銅超分子聚合物的設計、合成與其抗腫瘤活性的研究　出處：《暨南大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 銅(II)配合物 金屬超分子聚合物 自組裝 抗腫瘤

【摘要】：由于惡性腫瘤具有侵襲、轉移的特性,使得在臨床治療上的難度加大,盡管可以通過外科手術摘除,但仍然存在較高的復發(fā)率�；瘜W治療是腫瘤治療的重要手段之一,但臨床上廣泛應用的順鉑等鉑類金屬抗腫瘤藥物在治療中易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象和較大的毒副性。因此,尋找高效低毒的化療藥物對于提高化療效率有重要意義。同時,金屬超分子聚合物包含了金屬配合物和納米材料的優(yōu)勢,作為抗腫瘤藥物已經(jīng)成為了一個新型的研究領域,金屬銅配合物在腫瘤治療領域具有潛在應用價值。銅是生物體內正常的新陳代謝所必須的金屬元素,亦是治療許多疾病的一個重要因素。同時有文獻報道金屬銅配合物在特定的條件下可以進行自組裝成為金屬超分子聚合物。因此,本文設計、合成一系列Cu(II)多吡啶類金屬配合物,研究進行自組裝的條件,并對其進行了體內外抗腫瘤活性研究,獲得了以下的研究結果:1、設計、合成了六個銅(II)多吡啶配合物,并通過MALDI-TOF-MS、元素分析、紅外光譜進行表征,探討其抑制三陰乳腺癌MDA-MB-231細胞侵襲、轉移的能力。實驗結果表明:隨著芳香環(huán)數(shù)目的增加,銅配合物能更有效地被細胞吸收,從而提高其抗腫瘤活性。通過流式細胞分析技術和細胞內活性氧的檢測,發(fā)現(xiàn)該系列的銅配合物抑制三陰乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖的方式是凋亡和G0/G1期阻滯共同作用,同時可以激活MDA-MB-231細胞內ROS的產(chǎn)生。我們對銅配合物體外抑制三陰乳腺癌MDA-MB-231細胞侵襲、轉移的效率進行評價,結果表明多吡啶銅配合物能夠在亞細胞毒性濃度下有效抑制MDA-MB-231細胞遷移、侵襲、以及新生血管生成。亞細胞毒性濃度下的多吡啶銅配合物可以有效抑制三陰乳腺癌細胞侵襲、轉移為銅配合物在抗腫瘤領域的應用提供了新的思路。2、設計、合成了銅配合物6,并通過XRD、TEM、AFM等技術進行表征,探討其進行自組裝成金屬超分子聚合物的過程以及不同存在形態(tài)的體內外抗腫瘤活性的研究。實驗結果表明:該配合物在質子性溶劑中可以通過非共價鍵作用力,比如氫鍵、π-π堆積的作用進行自組裝成為低分子量的金屬超分子聚合物。通過TEM檢測了配合物6的形貌變化,隨著時間的增長,分子間不斷的相互作用,形成的納米球最終會向有序的晶體轉變。同時通過紫外可見光譜、紅外光譜、烏氏粘度計檢測溶液粘度等實驗證明,溶液濃度的增加、溫度降低、質子性溶劑等因素有利于配合物進行自組裝。通過體外抗腫瘤活性的研究發(fā)現(xiàn),形成了金屬超分子聚合物的配合物6細胞吸收量最大,從而顯示出更好的抗腫瘤活性。同時對金屬超分子聚合物形態(tài)進行了體內抗腫瘤活性的研究,研究結果表明其具有一個良好的體內抗腫瘤活性,并且對裸鼠的主要器官毒副作用較低。本章合成的金屬超分子聚合物能夠有效的抑制HepG-2腫瘤細胞的增殖,具有潛在的抗腫瘤發(fā)展前景,同時,為以后研究設計抗腫瘤藥物提供一定的理論基礎。3、本章設計、合成了六個銅多吡啶配合物,和上章配合物6中配體PIP相比多了不同的取代基,并通過MALDI-TOF-MS、元素分析、紅外光譜、TEM、AFM等技術進行表征。研究增加了不同取代基后,銅配合物的自組裝情況。實驗結果表明:只有取代基為給電子基團時,銅配合物在質子性溶劑才可以進行自組裝。而且不同的金屬超分子聚合物形成的納米聚集體形貌也是明顯不一樣的,有形成多孔網(wǎng)狀、納米纖維、納米球狀體的。同時溶液的pH值會影響其穩(wěn)定性。在體外抗腫瘤活性的研究發(fā)現(xiàn):該系列的銅配合物具有廣譜的抗腫瘤活性,特別對人黑色素瘤A375細胞的活性最好,給/吸電子的能力越強,則抗腫瘤活性越強。通過流式細胞分析技術檢測,發(fā)現(xiàn)該系列的銅配合物抑制人黑色素瘤A375細胞增殖的方式是凋亡和G0/G1期阻滯共同作用。選擇了金屬超分子聚合物7、8、10進行了體內抗腫瘤活性的研究。研究結果表明,這三種金屬超分子聚合物都可以有效的抑制A375腫瘤的瘤重和體積的增長,但對裸鼠的體重沒有明顯的影響。通過測試裸鼠血液生化指標,證明藥物在腫瘤治療過程能夠發(fā)揮較好的效果而且藥物本身在裸鼠體內的毒性較低。研究了不同的取代基銅配合物的自組裝,以及體內外抗腫瘤活性的研究,為設計、合成有效的抗腫瘤藥物提供了基礎。綜上所述,本文合成了一系列銅多吡啶類金屬配合物,并且有配合物6、7、8、9、10可以自組裝成為金屬超分子聚合物,形成的金屬超分子聚合物是納米聚集體,包含了金屬配合物較好的抗腫瘤活性和納米粒子生物相容性好、易通過內吞作用進入細胞內等優(yōu)勢。這為拓寬金屬配合物的設計思路以及進一步開發(fā)新型低毒的腫瘤抑制劑提供科學依據(jù)。
[Abstract]:A series of Cu ( II ) polypyridyl complexes have been designed and synthesized to inhibit the invasion and metastasis of MDA - MB - 231 cells . In vitro anti - tumor activity , it has been found that the copper complex can inhibit the proliferation of human melanoma A375 cells . The results show that the copper complex can effectively inhibit the proliferation of human melanoma A375 cells .

【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O631;TQ460.1

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本文編號：1441203