本文關(guān)鍵詞：基于組學(xué)數(shù)據(jù)的模擬空間環(huán)境健康監(jiān)測及其應(yīng)用研究

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【摘要】：在模擬空間實驗中,受試者由于受到特殊的環(huán)境因素刺激會產(chǎn)生一系列的病理,生理等應(yīng)激表型變化(例如內(nèi)分泌功能異常,應(yīng)激表型紊亂,失眠,焦慮等),多層次的高通量組學(xué)分子在其中扮演重要的角色。如何有效的運用數(shù)據(jù)挖掘方法從千萬級的組學(xué)數(shù)據(jù)信號中識別與病理、生理表型變化關(guān)聯(lián)的組學(xué)標(biāo)記物并構(gòu)建預(yù)警模型應(yīng)用于受試者健康風(fēng)險監(jiān)測與評估,對于深入理解空間環(huán)境下受試者的表型風(fēng)險和組學(xué)分子之間的調(diào)控關(guān)系、發(fā)現(xiàn)航天醫(yī)學(xué)新知識具有重要意義。本論文以模擬空間環(huán)境下受試者健康表型預(yù)警研究為核心,圍繞多類組學(xué)數(shù)據(jù)開發(fā)新算法,通過識別表型/疾病特異性的生物標(biāo)記物,進行航天醫(yī)學(xué)受試者的病理、生理表型的建模預(yù)測,并進一步應(yīng)用于腫瘤的預(yù)后和分類研究中。本論文共開展了如下四部分相關(guān)研究:首先,本論文基于模擬空間環(huán)境下的健康預(yù)警研究需求,建立了多種高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化算法,包括:針對基因組捕獲測序數(shù)據(jù)開發(fā)了基于極大似然估計的拷貝數(shù)變異檢測算法,該算法相對于傳統(tǒng)的二元分割合并算法增加了讀段間隔校正,解決了捕獲測序分析假陽性率高的問題;針對轉(zhuǎn)錄組RNAseq數(shù)據(jù)開發(fā)了質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)化算法(低質(zhì)量讀段過濾算法,基于隨機抽樣的飽和度估計算法,轉(zhuǎn)錄本注釋與表達豐度估計算法,基于Pearson相關(guān)的可變剪切分割算法);針對表觀遺傳組甲基化芯片數(shù)據(jù)開發(fā)了基于子集校正理論的定量標(biāo)準(zhǔn)化分析算法。進一步,本論文開發(fā)了整合多種分類算法和特征篩選策略的預(yù)警模型庫,用于對不同實驗背景的組學(xué)數(shù)據(jù)進行預(yù)警模型建模和最優(yōu)標(biāo)記物篩選,并提出一種基于遍歷策略的組合模型算法,該算法最大限度的根據(jù)特征分布特點進行遍歷式的最優(yōu)化建模,有效的提高了預(yù)警模型的建模效率和預(yù)測精度。最后,基于生存分析檢驗和文獻檢索算法開發(fā)功能分析模塊,用于揭示預(yù)警模型中的組學(xué)標(biāo)記物的功能機制和文獻證實情況。本論文利用R語言實現(xiàn)上述算法和生物信息學(xué)方法,并編譯為R語言軟件包CAPM,有效的解決了高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化分析和適宜建模決策算法組合問題,對發(fā)現(xiàn)模擬空間環(huán)境下受試者潛在的疾病風(fēng)險,提供理論防護依據(jù)和決策支持具有重要意義。其次,本論文基于CAPM開展了模擬空間環(huán)境-“火星500”實驗受試者血糖變化的建模研究。通過分析人體在長期隔離過程表觀遺傳水平的時序變化規(guī)律,根據(jù)各個時期DNA甲基化和血糖整體變化趨勢將長期飛行劃分不同的階段,篩選出各個階段顯著變化的DNA甲基化位點作為特征構(gòu)建血糖預(yù)測模型。通過特征篩選算法挖掘出151個血糖相關(guān)甲基化標(biāo)記物,功能富集顯示這些最優(yōu)標(biāo)記物顯著富集在胰腺,酶聯(lián)受體蛋白等糖尿病相關(guān)的組織和信號途徑。后續(xù),基于血糖模型挖掘的DNA甲基化特征集展開對二型糖尿病和正常人群的分類建模研究。實驗發(fā)現(xiàn)18.7%的二型糖尿病差異甲基化探針都出現(xiàn)在血糖最優(yōu)探針集中,表明血糖相關(guān)的DNA甲基化標(biāo)記物與二型糖尿病的發(fā)生關(guān)系密切。通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)血糖模型篩選的最優(yōu)靶基因HDAC7是抑制胰島素分泌的關(guān)鍵靶點,暗示模擬空間環(huán)境下健康表型預(yù)測有望擴展應(yīng)用于二型糖尿病等復(fù)雜疾病的建模研究中。再次,在模擬空間環(huán)境下血糖預(yù)測研究的基礎(chǔ)上,本論文基于CAPM方法展開對模擬空間環(huán)境受試者應(yīng)激表型的建模研究。通過采集受試者外周血樣本進行轉(zhuǎn)錄組micro RNA芯片數(shù)據(jù)測量,利用“維度簡約”、“屬性構(gòu)造”等技術(shù)構(gòu)造受試者不同表型的類別標(biāo)簽,基于CAPM預(yù)警模型庫構(gòu)造生理-心理應(yīng)激表型的預(yù)測模型,識別出表征睡眠剝奪應(yīng)激表型變化的micro RNA標(biāo)記物;富集分析發(fā)現(xiàn)這些micro RNA標(biāo)記物的靶基因顯著富集在大腦和血小板組織。其中,GSK3beta和SLC6A4等血小板特異性表達基因同時參與多個生理、心理應(yīng)激表型的代謝調(diào)控過程;實驗初步提出“micro RNAs-血小板”理論揭示了模擬空間環(huán)境下受試者應(yīng)激表型個體差異的形成原因。最后,基于模擬空間環(huán)境下受試者應(yīng)激表型與復(fù)雜疾病的密切關(guān)聯(lián)基礎(chǔ)上,本論文進一步展開CAPM方法對腫瘤預(yù)后和分類的建模研究。實驗首先從TCGA數(shù)據(jù)庫中整合五類癌癥(非小細(xì)胞肺癌,結(jié)腸癌,卵巢癌,乳腺癌和子宮癌)的四類組學(xué)標(biāo)記物(lnc RNA,micro RNA,m RNA,DNAmethylation)共3197例樣本。通過開發(fā)“預(yù)后風(fēng)險打分策略”篩選預(yù)后風(fēng)險標(biāo)記物(Pre-biomarker),并基于CAPM“組合模型算法”構(gòu)建多組學(xué)-癌癥預(yù)后建模流程(IDFO),對五種癌癥的四類組學(xué)標(biāo)記物構(gòu)造了20組單組學(xué)的癌癥預(yù)后模型和20組不同類型組學(xué)數(shù)據(jù)整合的“組合”預(yù)后模型。比較發(fā)現(xiàn),lncRNA和DNA甲基化特征相比于m RNA和micro RNA具有更好的預(yù)后預(yù)測能力,80%(n=16)的多組學(xué)“組合”預(yù)后模型未發(fā)現(xiàn)性能的提升,臨床表型特征在多類癌癥預(yù)后模型中均表現(xiàn)出較高的貢獻性。后續(xù),本論文基于獨立數(shù)據(jù)集對空間輻射相關(guān)的多原發(fā)肺癌進行深入研究,發(fā)現(xiàn)了肺癌雙原發(fā)病灶的特異性突變EGFR-L858R和MYCL。這些發(fā)現(xiàn)為腫瘤標(biāo)記物篩選、候選藥物靶點的研發(fā)及早期動態(tài)監(jiān)測提供了有價值的參考。
【關(guān)鍵詞】：模擬空間環(huán)境 高通量組學(xué)數(shù)據(jù) 機器學(xué)習(xí) 健康預(yù)警 軟件開發(fā)
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R85
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-15
• 第1章 緒論15-33
• 1.1 研究背景，，目的及意義15-17
• 1.2 研究現(xiàn)狀17-31
• 1.2.1 模擬空間環(huán)境下預(yù)警模型的研究與應(yīng)用17-18
• 1.2.2 高通量組學(xué)數(shù)據(jù)在預(yù)警模型中的研究進展18-21
• 1.2.3 高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析技術(shù)21-26
• 1.2.4 預(yù)警模型研究的特征篩選與評估方法26-28
• 1.2.5 本文使用的高通量組學(xué)數(shù)據(jù)庫簡介28-31
• 1.3 論文的主要內(nèi)容及技術(shù)路線31-33
• 第2章 高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的處理與建模算法研究33-53
• 2.1 引言33
• 2.2 高通量組學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化算法33-41
• 2.2.1 基因組-基于極大似然估計的拷貝數(shù)變異檢測算法33-37
• 2.2.2 轉(zhuǎn)錄組-RNASeq質(zhì)控-標(biāo)準(zhǔn)化算法37-40
• 2.2.3 表觀遺傳組-基于子集校正的甲基化芯片定量標(biāo)準(zhǔn)化算法40-41
• 2.3 多機器學(xué)習(xí)預(yù)警模型庫41-49
• 2.3.1 多機器學(xué)習(xí)算法42-46
• 2.3.2 特征篩選算法46-47
• 2.3.3 基于遍歷策略的組合模型算法47-49
• 2.4 功能分析方法49
• 2.5 高通量組學(xué)數(shù)據(jù)處理與建模軟件CAPM開發(fā)49-51
• 2.6 本章小結(jié)51-53
• 第3章 基于CAPM研究模擬空間環(huán)境下受試者的血糖變化53-70
• 3.1 引言53-54
• 3.2“火星 500”實驗人體表觀遺傳、生化水平的變化規(guī)律研究54-59
• 3.2.1 生化指標(biāo)的時序性變化研究54-56
• 3.2.2 表觀遺傳水平的時序性變化研究56-57
• 3.2.3 血糖與表觀遺傳水平的時序關(guān)聯(lián)性分析57-59
• 3.3 基于DNA甲基化水平的血糖預(yù)測建模研究59-68
• 3.3.1 血糖預(yù)測模型構(gòu)建59-60
• 3.3.2 血糖預(yù)測模型特征篩選60-63
• 3.3.3 不同特征集對血糖預(yù)測性能的比較評價63-65
• 3.3.4 血糖模型最優(yōu)甲基化標(biāo)記物的分布和功能研究65-67
• 3.3.5 血糖模型最優(yōu)甲基化標(biāo)記物對二型糖尿病風(fēng)險人群的識別67-68
• 3.4 本章小結(jié)68-70
• 第4章 基于CAPM研究模擬空間環(huán)境下受試者的應(yīng)激表型變化70-83
• 4.1 引言70-71
• 4.2 模擬空間環(huán)境-睡眠剝奪實驗數(shù)據(jù)分析71-72
• 4.2.1 模擬空間環(huán)境-睡眠剝奪應(yīng)激指標(biāo)處理71
• 4.2.2 micro RNA芯片數(shù)據(jù)分析71-72
• 4.3 模擬空間環(huán)境-睡眠剝奪應(yīng)激指標(biāo)預(yù)測模型72-81
• 4.3.1 基于CAPM方法的應(yīng)激指標(biāo)預(yù)測模型構(gòu)建72-73
• 4.3.2 綜合生化指標(biāo)的建模與分析73-75
• 4.3.3 生化應(yīng)激指標(biāo)的建模與分析75-77
• 4.3.4 心理指標(biāo)的建模與分析77-80
• 4.3.5“micro RNAs-血小板”理論模型80-81
• 4.4 本章小結(jié)81-83
• 第5章 CAPM應(yīng)用于癌癥預(yù)后和分類的建模研究83-105
• 5.1 引言83-84
• 5.2 癌癥多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘84-86
• 5.2.1 癌癥高通量組學(xué)數(shù)據(jù)84-85
• 5.2.2 癌癥多組學(xué)數(shù)據(jù)處理及分析85-86
• 5.3 基于CAPM方法的多組學(xué)預(yù)后建模研究86-97
• 5.3.1 多組學(xué)預(yù)后模型流程框架86-89
• 5.3.2 多組學(xué)標(biāo)記物對癌癥預(yù)后預(yù)測性能的比較89-92
• 5.3.3 整合多組學(xué)標(biāo)記物對癌癥預(yù)后的建模研究92-93
• 5.3.4 多組學(xué)預(yù)后模型的生存分析驗證93-95
• 5.3.5 臨床表型數(shù)據(jù)對多組學(xué)預(yù)后模型的影響95-97
• 5.4 基于基因組突變的多原發(fā)肺癌分類研究97-103
• 5.4.1 突變檢出分析97-98
• 5.4.2 多原發(fā)肺癌分類模型98-101
• 5.4.3 肺癌雙原發(fā)病灶特異性突變標(biāo)記物分析101-103
• 5.5 本章小結(jié)103-105
• 結(jié)論105-107
• 參考文獻107-121
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的一作論文及其它成果121-123
• 致謝123-124
• 個人簡歷124

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