【摘要】：研究目的:高原或低氧訓(xùn)練(以下統(tǒng)稱低氧訓(xùn)練)是利用“缺氧”和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷雙重刺激引起機(jī)體的生理適應(yīng),從而提高了機(jī)體有氧能力的訓(xùn)練方法。低氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)作為細(xì)胞應(yīng)答低氧的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其分子驅(qū)動(dòng)效應(yīng)在低氧訓(xùn)練中也扮演著重要角色。常氧時(shí),腫瘤抑制蛋白(von Hippel Lindau tumor suppressor protein,pVHL)通過(guò)調(diào)控降解羥基化的HIF-1α來(lái)抑制HIF-1功能;而低氧環(huán)境或低氧訓(xùn)練時(shí),HIF-1α羥基化的幾率被抑制,從而使細(xì)胞內(nèi)形成了具有功能活性的HIF-1蛋白,實(shí)現(xiàn)了機(jī)體對(duì)低氧的應(yīng)答,這也是低氧訓(xùn)練的生物學(xué)原理。雖然目前pVHL調(diào)控HIF-1α的機(jī)制已經(jīng)清楚,但是其動(dòng)力學(xué)過(guò)程和其他熱力學(xué)信息尚不清楚。多數(shù)研究利用分子動(dòng)力學(xué)模擬(Molecular dynamics simulation,MDs)從不同的pVHL突變體入手,研究pVHL與HIF-1α的動(dòng)力學(xué)過(guò)程,為癌癥和缺血疾病治療提供了科學(xué)指引。然而,目前缺乏以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為視角入手,探討常氧和低氧狀態(tài)下HIF-1與pVHL的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。因此,本文利用MDs研究常氧和低氧兩種狀態(tài)下的HIF-1α與pVHL復(fù)合物,以探討該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征以及二者作用過(guò)程,以期望為從分子層面為低氧訓(xùn)練獻(xiàn)言建策。研究方法:利用文獻(xiàn)資料法查閱相關(guān)文獻(xiàn),以界定相關(guān)概念,闡述相關(guān)研究基礎(chǔ),了解國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究現(xiàn)狀;利用MDs分析HIF-1α與pVHL復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、相互作用情況等動(dòng)力學(xué)信息,所有MDs均是利用Gromacs4.5.3軟件包和Amber99SB-ILDNP力場(chǎng)做模擬計(jì)算。研究結(jié)果:(1)常氧Pro564羥基化時(shí),HIF-1α/pVHL復(fù)合物RMSD值較低,而低氧Pro564羥基化被抑制,HIF-1α/pVHL復(fù)合物RMSD值相對(duì)較大;對(duì)比結(jié)構(gòu)柔性發(fā)現(xiàn),低氧時(shí),復(fù)合物整體RMSF值較大,常氧Pro564羥基化的復(fù)合物RMSF值明顯減小,在pVHL的α-域(V155-P192)的RMSF值減小顯著。(2)Pro564羥基化時(shí),在HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)的遠(yuǎn)端pVHL的α-域(V155-P192)RMSF值明顯減小,即變構(gòu)效應(yīng)。本文計(jì)算的變構(gòu)路徑是:從HIF-1α的Hyp564開(kāi)始,經(jīng)由pVHL蛋白β-域S111,I109,R107,T100,L101,V84,A122與T124,最后傳到至pVHL蛋白α-域的氨基酸S168,并隨之?dāng)U散到整個(gè)α-域。(3)常氧時(shí),Hyp564與pVHL形成了兩個(gè)較為強(qiáng)烈的氫鍵,而低氧時(shí)該氫鍵并未存在,不僅如此,在常氧時(shí)由于Pro564被羥基化,HIF-1α與pVHL之間形成的氫鍵強(qiáng)度均有增強(qiáng)現(xiàn)象;此外,由于氫鍵的存在和加強(qiáng),HIF-1α與pVHL之間的接觸面積在常氧時(shí)也有所增加,這些變化主要來(lái)自于Hyp564及其相鄰氨基酸的貢獻(xiàn)。(4)通過(guò)評(píng)估HIF-1α與pVHL之間的結(jié)合自由能發(fā)現(xiàn),低氧情況下HIF-1α與pVHL的結(jié)合能力較常氧時(shí)弱,相差9.88 kcal/mol,該結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)論一致。研究結(jié)論:常氧時(shí),Pro564羥基化為Hyp564是HIF-1α與pVHL結(jié)合的關(guān)鍵原因,HIF-1α與pVHL結(jié)合可能由氫鍵直接引起,從而導(dǎo)致結(jié)合面積、結(jié)合自由能、整體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增加等一些列連鎖反應(yīng);而HIF-1α與pVHL結(jié)合會(huì)變構(gòu)地引起pVHL的α-域剛性增強(qiáng),這可能進(jìn)一步影響E3泛素連接酶的形成與功能發(fā)揮。
【圖文】：

1 / 42圖 1-1 低氧訓(xùn)練的生理學(xué)基礎(chǔ)示意圖[9]F-1 作為細(xì)胞應(yīng)答低氧的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，，是由 HIF-1α和 HIF-1β體[12]，其中，HIF-1β是結(jié)構(gòu)亞基，HIF-1α為活性亞基，在細(xì)胞低要作用[13, 14]。常氧情況下，HIF-1α亞基的402或/和564位點(diǎn)脯氨酸（

圖 1-2 常氧和低氧情況 HIF-1 表達(dá)示意簡(jiǎn)圖以上發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是生物學(xué)還是體育學(xué)領(lǐng)域，目前對(duì) HIF-1 的關(guān)驗(yàn)法和文獻(xiàn)資料法，這一定程度上限制了 HIF-1 研究的廣度 Science[25]和 Nature[26]幾乎同時(shí)刊登了來(lái)自兩個(gè)課題組的 X 射果，報(bào)道了 HIF-1α/pVHL 蛋白復(fù)合物的解析結(jié)構(gòu)，闡述了 p
【學(xué)位授予單位】：上海體育學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：G808.1

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本文編號(hào)：2706510