昔布類藥物是一類選擇性抑制環(huán)氧合酶2的非甾體抗炎藥,能夠降低胃腸道的副作用,近年來基于它普遍的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),也研發(fā)出了艾瑞昔布這樣藥物進(jìn)行解決。而昔布類藥物有相似的合成特點(diǎn),本文我們主要對(duì)國(guó)內(nèi)的昔布類化合物的合成專利進(jìn)行了綜述,并結(jié)合我們?cè)谶@方面的工作進(jìn)行了闡述。 

【文章來源】：廣東化工. 2020,47(13)

【文章頁(yè)數(shù)】：5 頁(yè)

【部分圖文】：

專利CN108586399A合成路線Fig.2SynthesisrouteofpatentCN108586399A

不好，所以替換成了t-BuOK，但是存在的問題就是反應(yīng)歷時(shí)較長(zhǎng)，而且會(huì)產(chǎn)生叔丁基雜質(zhì)。專利CN107778204A[3]中，為了避免苯甲硫醚氣味難聞和有毒的問題，使用在空氣或氧氣氛圍下，將含異丁�；柠u代芳烴、催化劑、配體以及稀堿加入有機(jī)溶劑中，升溫反應(yīng)10~20h，再經(jīng)后處理，制得甲磺酰基中間體的方法，但是所有的實(shí)施例中收率最好的一種方法都僅為58%。其中被授權(quán)的專利為CN108586399A[4]如圖2所示。圖2專利CN108586399A合成路線Fig.2SynthesisrouteofpatentCN108586399A圖3專利CN110452198A合成路線Fig.3SynthesisrouteofpatentCN110452198A專論與綜述[收稿日期]2020-05-27[作者簡(jiǎn)介]何純豐(1999-)，男，主要研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)。*為通訊作者。

胱ɡ?CN105859664A[1]，我們發(fā)現(xiàn)在不同的步驟進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，難易程度也不一樣，尚存在研究空間。昔布類藥物大多都存在磺酰基的結(jié)構(gòu)，使用硫醚氧化的方法用到了oxone，反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生大量固體廢料不利于生產(chǎn)，尋找更合適的氧化劑，或者找到更好的避免使用硫醚的方法將會(huì)對(duì)合成路線帶來較大的提升。2.2艾瑞昔布艾瑞昔布是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)的相比其他昔布類藥物顯著降低了患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。目前艾瑞昔布的合成方法中環(huán)合的步驟主要有三種類型第一種如專利CN102206178B[6]如圖4圖5所示，屬于先形成了呋喃環(huán)，然后再與正丙胺反應(yīng)將氧原子替換掉。該合成路線在環(huán)化反應(yīng)那一步提供了兩種方法第一種方法是一步進(jìn)行，雖然簡(jiǎn)便，但主要缺點(diǎn)在于收率很低。圖4專利CN102206178B合成路線Fig.4SynthesisrouteofpatentCN102206178B第二個(gè)方法是將環(huán)化反應(yīng)前面一步與其分開進(jìn)行，這樣在使用DBU的實(shí)施例中有較高的收率。圖5專利CN102206178B合成路線Fig.5SynthesisrouteofpatentCN102206178B該路線在進(jìn)行最后一步時(shí)收率較高的實(shí)驗(yàn)條件中采取了較高的溫度(超過150℃)不利于生產(chǎn)。第二種環(huán)合的方法如專利CN104193664B[7]如圖6所示，屬于生成了酰胺之后直接進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，雖然整個(gè)合成路線操作簡(jiǎn)單，收率也提高了不少，但是缺點(diǎn)在專利CN110386891A[8]中提到了就是沒能解決和專利CN102206178B[6]一樣的中間體α-溴代對(duì)甲磺酰基苯乙酮穩(wěn)定性差，副產(chǎn)物較多的問題。第三種環(huán)合的方法在專利CN108912030A[9]如圖7所示中提到該路線的收率較高，但是顯著的問題就是反應(yīng)的原料比較難于獲得。綜上所述我們認(rèn)為在艾瑞昔布


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