本文關(guān)鍵詞：鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的PK-PD研究

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【摘要】：鹽酸安妥沙星是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型氟喹諾酮類抗菌藥物,屬于一類新藥,廣譜高效,安全性高。目前,已有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠、大鼠、成人、家兔的藥動(dòng)學(xué)研究,為拓寬安妥沙星的臨床使用范圍,本文首次開展了安妥沙星在犬體內(nèi)的藥效藥動(dòng)學(xué)研究,為鹽酸安妥沙星片在寵物臨床上的合理使用提供理論依據(jù)。本試驗(yàn)以臨床常見的沙門氏菌感染為例,進(jìn)行安妥沙星的體外藥效學(xué)和單劑量?jī)?nèi)服鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究,并結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行PK-PD模擬,以制定鹽酸安妥沙星片治療犬沙門氏菌感染的合理給藥方案。1安妥沙星對(duì)臨床分離沙門氏菌的體外藥效學(xué)研究采用肉湯稀釋法測(cè)定安妥沙星對(duì)沙門氏菌的MIC和MBC;采用瓊脂平板法測(cè)定MPC和MSW;使用不同濃度的安妥沙星MH肉湯進(jìn)行殺菌試驗(yàn),繪制出殺菌曲線;采用藥物去除法測(cè)定PAE。結(jié)果:試驗(yàn)測(cè)得MIC和MBC分別為0.5μg/m L和1.0μg/m L;MPC為1.6μg/m L,MSW為0.5~1.6μg/m L;沙門氏菌暴露在2MIC安妥沙星的MH肉湯培養(yǎng)基中1h后的PAE為11.08h。結(jié)論:體外安妥沙星對(duì)沙門氏菌有良好的抗菌活性,殺菌模式為濃度依賴型,存在明顯的抗菌藥后效應(yīng)。2犬血漿中安妥沙星HPLC含量測(cè)定方法的建立通過篩選樣品處理方法、選擇合適的檢測(cè)器和優(yōu)化色譜條件,建立HPLC測(cè)定犬血漿中安妥沙星的方法。結(jié)果:用10%三氯乙酸處理樣品,選用紫外檢測(cè)器,以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(p H=3.0)-乙腈-三乙胺=84:16:0.4(v/v/v)為流動(dòng)相,檢測(cè)波長(zhǎng)297nm,流速1.5m L/min。在試驗(yàn)所建立的分析方法下,犬血漿中安妥沙星在0.1~10mg/L濃度范圍內(nèi),濃度與峰面積的線性關(guān)系良好,回歸方程為Y=31737X+3433.3,r=0.9998,平均回收率為69.75%。結(jié)論:所建方法靈敏度高,準(zhǔn)確性和重復(fù)性好,回收率符合生物樣品的分析要求,能用于鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。3單劑量?jī)?nèi)服鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究試驗(yàn)用犬隨機(jī)分為兩組(正常組和人工感染沙門氏菌組),每組6只,兩組均按10mg/kg(以安妥沙星計(jì))內(nèi)服鹽酸安妥沙星片。采用3P97藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)模型選擇和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算,用IBM SPSS Statistics 20軟件對(duì)兩組犬的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:單劑量?jī)?nèi)服鹽酸安妥沙星片后正常組和人工感染組犬的藥動(dòng)學(xué)符合一級(jí)吸收二室模型,兩組犬藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax差異顯著,V/f(c)差異極顯著。正常組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為t1/2α=1.794±0.837h,t1/2β=7.937±1.126h,T(peak)=2.300±0.788h,C(max)=2.672±0.198μg/m L,AUC=27.282±0.850μg/m L*h,V/f(c)=2.311±0.136(mg/m L)/(μg/m L),CL(s)=0.366±0.012mg/m L/h/(μg/m L),擬合方程為C=1.1364e-1.095t-14.5606e-0.479t+13.4240e-0.088t;人工感染組:t1/2α=1.766±0.534h,t1/2β=8.071±2.295h,T(peak)=1.430±0.901h,C(max)=4.353±0.838μg/m L,AUC=27.571±4.833μg/m L*h,V/f(c)=1.397±0.187(mg/m L)/(μg/m L),CL(s)=0.371±0.069mg/m L/h/(μg/m L),擬合方程為C=-9.0948e-1.546t+8.0775e-0.414t+1.0172e-0.091t。結(jié)論:犬單劑量?jī)?nèi)服鹽酸安妥沙星片的藥代動(dòng)力學(xué)特征良好:吸收迅速且完全,體內(nèi)分布廣泛,消除較為緩慢,半衰期約8h。在犬人工感染沙門氏菌后,安妥沙星在體內(nèi)分布極顯著降低,藥物峰濃度顯著升高。4 PK-PD模型的構(gòu)建和給藥方案的確定選擇AUC0-24/MIC作為模型擬合參數(shù),采用Win Nonlin 5.2.1軟件Sigmoid Emax模型模擬得出PK-PD模型方程,結(jié)合給藥方程X=d×(AUCex vivo/MICtested)/AUCin vivo/MICtarget,可確定鹽酸安妥沙星片治療犬沙門氏菌感染的合理給藥方案。結(jié)果:PK-PD模型方程為E=3.580-9.07C1.17/(C1.17+25.251.17),對(duì)于MIC值為0.5μg/m L的犬沙門氏菌感染,以安妥沙星計(jì),3.47 mg/kg/d的給藥劑量,可以預(yù)防犬沙門氏菌病;10.35 mg/kg/d的劑量給藥,可以治療沙門氏菌感染;按17.28mg/kg/d給藥,理論上可以治療沙門氏菌感染同時(shí)避免耐藥菌產(chǎn)生。結(jié)論:對(duì)于犬沙門氏菌感染,預(yù)防給藥方案為3.47 mg/kg/d體重口服給藥,每天給藥一次;治療方案為10.35 mg/kg體重口服給藥,每天給藥一次;17.28mg/kg體重口服給藥,每天給藥一次,可以治療感染同時(shí)避免耐藥菌產(chǎn)生
【關(guān)鍵詞】：鹽酸安妥沙星片 犬 給藥方案 藥動(dòng)學(xué) 體外藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：S859.7
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第1章 文獻(xiàn)綜述10-28
• 1.1 抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)10-12
• 1.2 抗菌藥物的藥效學(xué)研究12-19
• 1.3 抗菌藥物的PK/PD研究19-22
• 1.4 鹽酸安妥沙星的研究進(jìn)展22-28
• 第2章 引言28-30
• 2.1 研究的目的與意義28
• 2.2 研究的范圍與內(nèi)容28-30
• 第3章 安妥沙星對(duì)臨床分離沙門氏菌的體外藥效學(xué)研究30-40
• 3.1 材料與方法30-34
• 3.2 結(jié)果與分析34-39
• 3.3 討論39-40
• 第4章 鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究40-52
• 4.1 犬血漿中安妥沙星含量測(cè)定方法的建立40-46
• 4.2 單劑量?jī)?nèi)服鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究46-52
• 第5章 PK-PD模型的構(gòu)建和給藥方案的確定52-56
• 5.1 PK-PD模型的構(gòu)建52-53
• 5.2 給藥方案的確定53-54
• 5.3 討論54-56
• 第6章 結(jié)論56-58
• 參考文獻(xiàn)58-64
• 致謝64-66
• 發(fā)表論文及參加課題66

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1 王戩;鹽酸安妥沙星片在犬體內(nèi)的PK-PD研究[D];西南大學(xué);2016年

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