【摘要】：腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象是制約腫瘤化療的最主要挑戰(zhàn)之一,闡明其作用機制對提高腫瘤化療療效、促進腫瘤患者的預后具有重要意義。充分的研究表明ATP-binding cassette(ABC)轉運體高度表達、代謝轉化或藥物作用靶點改變、凋亡機制缺陷及DNA損傷修復增強等多種機制與腫瘤化療的獲得性耐藥密切相關。新近研究表明腫瘤化療的多藥耐藥與腫瘤啟動細胞(tumor initiating cells)具有密切的關系。 Hedgehog(Hh)信號通路是一種高度保守的信號通路,在諸多生物種類的胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。Hh信號通路的異�；罨c多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。隨著研究的進一步深入,發(fā)現(xiàn)Hh信號通路還與腫瘤多藥耐藥的發(fā)生有著密切的關系,且主要通過調控ABC轉運體的表達而促進腫瘤化療獲得性耐藥的產生。但是,Hh信號通路能否通過調控腫瘤耐藥細胞的腫瘤啟動細胞特征,以及如何調控腫瘤耐藥細胞的腫瘤啟動細胞特征,進而促進腫瘤化療獲得性耐藥的產生,亟待進一步闡明。 本研究中,我們以化療敏感細胞株K562、KB及在其基礎上構建的獲得性化療耐藥穩(wěn)定細胞株K562/A02、KB/VCR為研究對象,運用一系列細胞、分子生物學手段,闡明Hh信號通路調控腫瘤多藥耐藥細胞的腫瘤啟動細胞樣特征促進腫瘤多藥耐藥的發(fā)生。K562/A02、KB/VCR細胞中,Hh信號通路通過調控EMT轉錄因子twistl和snail的表達而維持腫瘤多藥耐藥細胞的腫瘤啟動細胞特征,進而促進MDR細胞的藥物耐受性。CHIP及熒光素酶報告分析證實twist1和snail一樣,也是Hh通路Gli的直接轉錄靶標。此外,我們發(fā)現(xiàn)Hh信號通路通過調控twistl和snail的表達維持腫瘤啟動細胞特征,最終導致不依賴于ABC轉運體的化療耐藥的產生。結合其他相關報道本研究表明：Hh信號通路可能通過兩條相互獨立的機制促進獲得性耐藥的產生,一是轉錄性調控ABC轉運體如MDRl和BCRP的表達；二是轉錄性調控twist1和snail的表達而賦予腫瘤細胞以腫瘤啟動細胞特征。 鑒于Hh信號通路在腫瘤多藥耐藥中的重要作用,靶向Hh信號通路不失為一種理想的逆轉腫瘤化療獲得性耐藥的策略。因此,我們進一步嘗試建立Hh信號通路抑制劑的評價模型,尋找能通過抑制Hh信號通路而逆轉腫瘤化療獲得性耐藥的Hh抑制劑。在第二部分工作中,我們以Hh信號通路轉錄因子Gli的熒光素酶報告基因實驗系統(tǒng),評價了一系列化合物,發(fā)現(xiàn)木質素來源的化合物EVn-50及其單體VB1具有顯著的抑制Hh通路活性的作用,提示其是一種潛在的靶向Hh信號通路的腫瘤化療獲得性耐藥的逆轉劑。 本研究深入闡明了Hh信號通路調控腫瘤化療獲得性耐藥的作用機制,為靶向Hh信號通路逆轉腫瘤化療的獲得性耐藥奠定了理論基礎。同時,本研究發(fā)現(xiàn)twist1和snail一樣,也是Hh信號通路轉錄因子Gli的轉錄靶基因,完善了我們對twist1和Hh信號通路之間關系的認識。此外,對于發(fā)現(xiàn)新型具有自主知識產權的Hh靶向抑制劑具有重要意義。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R730.5

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 侯炳旭;馮麗英;;JNK信號通路介導的凋亡在疾病中的作用[J];世界華人消化雜志;2011年17期

2 吳影懿;邢昌贏;張波;;Wnt信號通路在足細胞中的作用和調節(jié)機制[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2014年04期

3 苗英彬;王娜;;人視網膜色素上皮細胞視黃酸信號通路的研究[J];德州學院學報;2014年S1期

4 韓競春;李川;趙燕林;;Wnt信號通路與肺癌[J];臨床軍醫(yī)雜志;2010年05期

5 陳毅剛;尹波;羅本燕;;Akt信號通路與細胞存活的研究進展[J];國際神經病學神經外科學雜志;2012年04期

6 魏娜;賀海波;張長城;袁丁;王婷;;JNK信號通路與細胞凋亡關系的研究進展[J];中國臨床藥理學與治療學;2013年07期

7 王磊;李圍;于淼;詹軼群;李長燕;葛常輝;楊曉明;;SIK2參與TGFβ信號通路的調節(jié)[J];中國生物化學與分子生物學報;2013年09期

8 張強;包崇云;李龍江;;Wnt、BMP信號通路串話及在骨形成過程中的作用[J];實用醫(yī)學雜志;2013年16期

9 張濤;楊承祥;王漢兵;;p38 MAPK信號通路與疼痛的關系[J];中國疼痛醫(yī)學雜志;2012年03期

10 鄭水娣;吳帥;桂鏡華;賈曉淵;章康健;;BATF2對Wnt信號通路影響的研究[J];中國細胞生物學學報;2012年04期

相關會議論文 前10條

1 蔣瑩;程華;張麗;艾厚喜;王文;;經典Wnt信號通路抑制劑[A];第一屆全國麻醉藥理專業(yè)委員會第二次學術會議論文集[C];2011年

2 季宇彬;胡哲清;鄒翔;;MAPK信號通路及其研究進展[A];轉化醫(yī)學研討會論文集[C];2010年

3 程華;孫芳玲;艾厚喜;張麗;蔣瑩;王文;;Wnt信號通路與血管發(fā)生[A];全國第三次麻醉藥理學術會議論文集[C];2012年

4 李林;;利用小分子探針研究經典Wnt信號通路的信號轉導機制[A];中國生物化學與分子生物學會第十一次會員代表大會暨2014年全國學術會議論文集——專題報告七[C];2014年

5 袁軼愷;馮華;孟輝;;Wnt信號通路與纖維化[A];中華醫(yī)學會神經外科學分會第九次學術會議論文匯編[C];2010年

6 程華;孫芳玲;艾厚喜;張麗;蔣瑩;王文;;Wnt信號通路與血管發(fā)生[A];第二屆中國藥理學會補益藥藥理專業(yè)委員會學術研討會論文匯編[C];2012年

7 李曉;劉劍剛;劉龍濤;李浩;郭剛;;中藥組分及有效成分干預動脈粥樣硬化易損斑塊信號通路研究進展[A];中國中西醫(yī)結合學會養(yǎng)生學與康復醫(yī)學專業(yè)委員會委員會議暨第八次學術研討會論文集[C];2013年

8 曾令啟;葉章群;陳志強;楊為民;高文喜;;草酸激活人腎小管上皮細胞p38 MAPK信號通路的研究[A];第七次中國中西醫(yī)結合泌尿外科學術年會暨第二次廣東省中西醫(yī)結合泌尿外科學術年會論文集[C];2009年

9 周柔麗;李莉;楊華;魏渲輝;單毅;熊富霞;潘艷平;李灝辰;劉歆榮;;PI3K/Akt信號通路活化的一條新途徑及其意義[A];第三屆細胞結構與功能的信號基礎研討會論文摘要[C];2010年

10 王德;黃欣;趙敬軍;;念珠菌MAPK信號通路研究進展[A];2013全國中西醫(yī)結合皮膚性病學術年會論文匯編[C];2013年

相關重要報紙文章 前7條

1 劉海英;美發(fā)現(xiàn)兩種細胞信號通路互動機制[N];科技日報;2009年

2 衣曉峰　陳英云 記者 李麗云;結腸癌發(fā)生中新的信號通路找到[N];科技日報;2009年

3 記者 劉海英;英發(fā)現(xiàn)細胞信號通路新“剎車”蛋白[N];科技日報;2012年

4 記者 許琦敏;減肥信號受控于腦中“通訊員”[N];文匯報;2008年

5 記者 劉海英;一種蛋白決定人的抗壓能力[N];科技日報;2011年

6 通訊員 喬蕤琳 記者 衣曉峰 聶松義;癌癥中小分子和微小核苷酸有關聯(lián)[N];健康報;2012年

7 記者 顏理海 馮立中 通訊員 曾皓;我學者發(fā)現(xiàn)新的天然免疫信號通路[N];健康報;2014年

相關博士學位論文 前10條

1 王立榮;信號通路相關文獻挖掘與分析方法研究[D];中國科學技術大學;2007年

2 陸誠;Wnt信號通路在軟骨發(fā)育中的功能研究[D];上海交通大學;2013年

3 周遠飛;SIRT1調控Wnt信號通路影響間充質干細胞成脂定向的機制[D];華中農業(yè)大學;2014年

4 劉素寧;信號通路調控昆蟲翅發(fā)育的作用機理[D];中國農業(yè)大學;2014年

5 原威;IL-1刺激大鼠纖維環(huán)細胞基因表達譜研究及ERK信號通路抑制對IL-1誘導的大鼠纖維環(huán)細胞退變的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

6 林正紅;BAMBI蛋白在TGF-β和Wnt信號通路中的作用[D];清華大學;2008年

7 王妹;Wnt信號通路及TCF7L2在2型糖尿病中的作用研究[D];復旦大學;2010年

8 鄭旭銳;“肺病及腸”病理變化及相關調控物質和ERK信號通路研究[D];成都中醫(yī)藥大學;2011年

9 廉瑞青;TGF-β1信號通路和Wnt信號通路阻斷對大鼠心梗后心肌纖維化過程的調控[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2010年

10 劉韋成;p55PIK/NFκB通路在炎癥調控中的作用及機制研究[D];華中科技大學;2012年

相關碩士學位論文 前10條

1 王炳超;Wnt信號通路相關基因在頜骨牙源性角化囊性瘤微創(chuàng)功能治療中調控作用的研究[D];青島大學;2014年

2 邢延奕;Wnt信號通路相關基因功能初步研究[D];山東大學;2014年

3 王文杰;Pygo2通過Wnt信號通路抑制脂肪分化的分子機制[D];廈門大學;2014年

4 黃錦梅;Wnt信號通路在壓力調控BMSCs/PRF雙膜共培養(yǎng)體系成軟骨響應中作用的研究[D];第四軍醫(yī)大學;2014年

5 蔡恬恬;Dkk1抑制經典Wnt信號通路的分子機制的研究[D];清華大學;2008年

6 趙明珍;Erbin在β2-AR介導 MAPK信號通路中的調控作用及生物學功能的研究[D];河南大學;2012年

7 郭菊;喹賽多作用相關基因表達的信號通路研究[D];華中農業(yè)大學;2012年

8 李新鑫;KCTD1抑制經典Wnt信號通路的機制研究[D];湖南師范大學;2014年

9 高錦蘭;周期素G2調控Wnt信號通路及抑制細胞增殖的研究[D];中國醫(yī)科大學;2010年

10 曹宏;Erbin介導Her2與β2-AR相互作用及參與MAPK信號通路調控的探討[D];河北醫(yī)科大學;2011年

，

本文編號：2448210