【摘要】：腫瘤的多藥耐藥現(xiàn)象是制約腫瘤化療的最主要挑戰(zhàn)之一,闡明其作用機(jī)制對提高腫瘤化療療效、促進(jìn)腫瘤患者的預(yù)后具有重要意義。充分的研究表明ATP-binding cassette(ABC)轉(zhuǎn)運體高度表達(dá)、代謝轉(zhuǎn)化或藥物作用靶點改變、凋亡機(jī)制缺陷及DNA損傷修復(fù)增強(qiáng)等多種機(jī)制與腫瘤化療的獲得性耐藥密切相關(guān)。新近研究表明腫瘤化療的多藥耐藥與腫瘤啟動細(xì)胞(tumor initiating cells)具有密切的關(guān)系。 Hedgehog(Hh)信號通路是一種高度保守的信號通路,在諸多生物種類的胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。Hh信號通路的異�；罨c多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。隨著研究的進(jìn)一步深入,發(fā)現(xiàn)Hh信號通路還與腫瘤多藥耐藥的發(fā)生有著密切的關(guān)系,且主要通過調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運體的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤化療獲得性耐藥的產(chǎn)生。但是,Hh信號通路能否通過調(diào)控腫瘤耐藥細(xì)胞的腫瘤啟動細(xì)胞特征,以及如何調(diào)控腫瘤耐藥細(xì)胞的腫瘤啟動細(xì)胞特征,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤化療獲得性耐藥的產(chǎn)生,亟待進(jìn)一步闡明。 本研究中,我們以化療敏感細(xì)胞株K562、KB及在其基礎(chǔ)上構(gòu)建的獲得性化療耐藥穩(wěn)定細(xì)胞株K562/A02、KB/VCR為研究對象,運用一系列細(xì)胞、分子生物學(xué)手段,闡明Hh信號通路調(diào)控腫瘤多藥耐藥細(xì)胞的腫瘤啟動細(xì)胞樣特征促進(jìn)腫瘤多藥耐藥的發(fā)生。K562/A02、KB/VCR細(xì)胞中,Hh信號通路通過調(diào)控EMT轉(zhuǎn)錄因子twistl和snail的表達(dá)而維持腫瘤多藥耐藥細(xì)胞的腫瘤啟動細(xì)胞特征,進(jìn)而促進(jìn)MDR細(xì)胞的藥物耐受性。CHIP及熒光素酶報告分析證實twist1和snail一樣,也是Hh通路Gli的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。此外,我們發(fā)現(xiàn)Hh信號通路通過調(diào)控twistl和snail的表達(dá)維持腫瘤啟動細(xì)胞特征,最終導(dǎo)致不依賴于ABC轉(zhuǎn)運體的化療耐藥的產(chǎn)生。結(jié)合其他相關(guān)報道本研究表明：Hh信號通路可能通過兩條相互獨立的機(jī)制促進(jìn)獲得性耐藥的產(chǎn)生,一是轉(zhuǎn)錄性調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運體如MDRl和BCRP的表達(dá)；二是轉(zhuǎn)錄性調(diào)控twist1和snail的表達(dá)而賦予腫瘤細(xì)胞以腫瘤啟動細(xì)胞特征。 鑒于Hh信號通路在腫瘤多藥耐藥中的重要作用,靶向Hh信號通路不失為一種理想的逆轉(zhuǎn)腫瘤化療獲得性耐藥的策略。因此,我們進(jìn)一步嘗試建立Hh信號通路抑制劑的評價模型,尋找能通過抑制Hh信號通路而逆轉(zhuǎn)腫瘤化療獲得性耐藥的Hh抑制劑。在第二部分工作中,我們以Hh信號通路轉(zhuǎn)錄因子Gli的熒光素酶報告基因?qū)嶒炏到y(tǒng),評價了一系列化合物,發(fā)現(xiàn)木質(zhì)素來源的化合物EVn-50及其單體VB1具有顯著的抑制Hh通路活性的作用,提示其是一種潛在的靶向Hh信號通路的腫瘤化療獲得性耐藥的逆轉(zhuǎn)劑。 本研究深入闡明了Hh信號通路調(diào)控腫瘤化療獲得性耐藥的作用機(jī)制,為靶向Hh信號通路逆轉(zhuǎn)腫瘤化療的獲得性耐藥奠定了理論基礎(chǔ)。同時,本研究發(fā)現(xiàn)twist1和snail一樣,也是Hh信號通路轉(zhuǎn)錄因子Gli的轉(zhuǎn)錄靶基因,完善了我們對twist1和Hh信號通路之間關(guān)系的認(rèn)識。此外,對于發(fā)現(xiàn)新型具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Hh靶向抑制劑具有重要意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R730.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 侯炳旭;馮麗英;;JNK信號通路介導(dǎo)的凋亡在疾病中的作用[J];世界華人消化雜志;2011年17期

2 吳影懿;邢昌贏;張波;;Wnt信號通路在足細(xì)胞中的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2014年04期

3 苗英彬;王娜;;人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞視黃酸信號通路的研究[J];德州學(xué)院學(xué)報;2014年S1期

4 韓競春;李川;趙燕林;;Wnt信號通路與肺癌[J];臨床軍醫(yī)雜志;2010年05期

5 陳毅剛;尹波;羅本燕;;Akt信號通路與細(xì)胞存活的研究進(jìn)展[J];國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志;2012年04期

6 魏娜;賀海波;張長城;袁丁;王婷;;JNK信號通路與細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2013年07期

7 王磊;李圍;于淼;詹軼群;李長燕;葛常輝;楊曉明;;SIK2參與TGFβ信號通路的調(diào)節(jié)[J];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報;2013年09期

8 張強(qiáng);包崇云;李龍江;;Wnt、BMP信號通路串話及在骨形成過程中的作用[J];實用醫(yī)學(xué)雜志;2013年16期

9 張濤;楊承祥;王漢兵;;p38 MAPK信號通路與疼痛的關(guān)系[J];中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2012年03期

10 鄭水娣;吳帥;桂鏡華;賈曉淵;章康健;;BATF2對Wnt信號通路影響的研究[J];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報;2012年04期

相關(guān)會議論文 前10條

1 蔣瑩;程華;張麗;艾厚喜;王文;;經(jīng)典Wnt信號通路抑制劑[A];第一屆全國麻醉藥理專業(yè)委員會第二次學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

2 季宇彬;胡哲清;鄒翔;;MAPK信號通路及其研究進(jìn)展[A];轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研討會論文集[C];2010年

3 程華;孫芳玲;艾厚喜;張麗;蔣瑩;王文;;Wnt信號通路與血管發(fā)生[A];全國第三次麻醉藥理學(xué)術(shù)會議論文集[C];2012年

4 李林;;利用小分子探針研究經(jīng)典Wnt信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制[A];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會第十一次會員代表大會暨2014年全國學(xué)術(shù)會議論文集——專題報告七[C];2014年

5 袁軼愷;馮華;孟輝;;Wnt信號通路與纖維化[A];中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會第九次學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

6 程華;孫芳玲;艾厚喜;張麗;蔣瑩;王文;;Wnt信號通路與血管發(fā)生[A];第二屆中國藥理學(xué)會補益藥藥理專業(yè)委員會學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2012年

7 李曉;劉劍剛;劉龍濤;李浩;郭剛;;中藥組分及有效成分干預(yù)動脈粥樣硬化易損斑塊信號通路研究進(jìn)展[A];中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會養(yǎng)生學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員會議暨第八次學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2013年

8 曾令啟;葉章群;陳志強(qiáng);楊為民;高文喜;;草酸激活人腎小管上皮細(xì)胞p38 MAPK信號通路的研究[A];第七次中國中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)術(shù)年會暨第二次廣東省中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科學(xué)術(shù)年會論文集[C];2009年

9 周柔麗;李莉;楊華;魏渲輝;單毅;熊富霞;潘艷平;李灝辰;劉歆榮;;PI3K/Akt信號通路活化的一條新途徑及其意義[A];第三屆細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的信號基礎(chǔ)研討會論文摘要[C];2010年

10 王德;黃欣;趙敬軍;;念珠菌MAPK信號通路研究進(jìn)展[A];2013全國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報紙文章 前7條

1 劉海英;美發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞信號通路互動機(jī)制[N];科技日報;2009年

2 衣曉峰　陳英云 記者 李麗云;結(jié)腸癌發(fā)生中新的信號通路找到[N];科技日報;2009年

3 記者 劉海英;英發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號通路新“剎車”蛋白[N];科技日報;2012年

4 記者 許琦敏;減肥信號受控于腦中“通訊員”[N];文匯報;2008年

5 記者 劉海英;一種蛋白決定人的抗壓能力[N];科技日報;2011年

6 通訊員 喬蕤琳 記者 衣曉峰 聶松義;癌癥中小分子和微小核苷酸有關(guān)聯(lián)[N];健康報;2012年

7 記者 顏理海 馮立中 通訊員 曾皓;我學(xué)者發(fā)現(xiàn)新的天然免疫信號通路[N];健康報;2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王立榮;信號通路相關(guān)文獻(xiàn)挖掘與分析方法研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2007年

2 陸誠;Wnt信號通路在軟骨發(fā)育中的功能研究[D];上海交通大學(xué);2013年

3 周遠(yuǎn)飛;SIRT1調(diào)控Wnt信號通路影響間充質(zhì)干細(xì)胞成脂定向的機(jī)制[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

4 劉素寧;信號通路調(diào)控昆蟲翅發(fā)育的作用機(jī)理[D];中國農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

5 原威;IL-1刺激大鼠纖維環(huán)細(xì)胞基因表達(dá)譜研究及ERK信號通路抑制對IL-1誘導(dǎo)的大鼠纖維環(huán)細(xì)胞退變的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

6 林正紅;BAMBI蛋白在TGF-β和Wnt信號通路中的作用[D];清華大學(xué);2008年

7 王妹;Wnt信號通路及TCF7L2在2型糖尿病中的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

8 鄭旭銳;“肺病及腸”病理變化及相關(guān)調(diào)控物質(zhì)和ERK信號通路研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2011年

9 廉瑞青;TGF-β1信號通路和Wnt信號通路阻斷對大鼠心梗后心肌纖維化過程的調(diào)控[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2010年

10 劉韋成;p55PIK/NFκB通路在炎癥調(diào)控中的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王炳超;Wnt信號通路相關(guān)基因在頜骨牙源性角化囊性瘤微創(chuàng)功能治療中調(diào)控作用的研究[D];青島大學(xué);2014年

2 邢延奕;Wnt信號通路相關(guān)基因功能初步研究[D];山東大學(xué);2014年

3 王文杰;Pygo2通過Wnt信號通路抑制脂肪分化的分子機(jī)制[D];廈門大學(xué);2014年

4 黃錦梅;Wnt信號通路在壓力調(diào)控BMSCs/PRF雙膜共培養(yǎng)體系成軟骨響應(yīng)中作用的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2014年

5 蔡恬恬;Dkk1抑制經(jīng)典Wnt信號通路的分子機(jī)制的研究[D];清華大學(xué);2008年

6 趙明珍;Erbin在β2-AR介導(dǎo) MAPK信號通路中的調(diào)控作用及生物學(xué)功能的研究[D];河南大學(xué);2012年

7 郭菊;喹賽多作用相關(guān)基因表達(dá)的信號通路研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2012年

8 李新鑫;KCTD1抑制經(jīng)典Wnt信號通路的機(jī)制研究[D];湖南師范大學(xué);2014年

9 高錦蘭;周期素G2調(diào)控Wnt信號通路及抑制細(xì)胞增殖的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2010年

10 曹宏;Erbin介導(dǎo)Her2與β2-AR相互作用及參與MAPK信號通路調(diào)控的探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

，

本文編號：2448210