發(fā)布時(shí)間：2018-11-08 18:17

【摘要】：藥物晶體材料作為一類非常有研究?jī)r(jià)值的材料，在疾病研究與治療領(lǐng)域起到了至關(guān)重要的作用，主要可包括藥物多晶型、藥物共晶、鹽型、溶劑化物或水化物，藥物金屬配合物等多種分類。藥物共晶在保證藥物分子結(jié)構(gòu)不變的前提下，改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和藥學(xué)性質(zhì)，并且自身受到專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。而藥物金屬配合物作為一種合成手段成熟的藥物材料，也具有較高的研究?jī)r(jià)值。因此，藥物晶體材料作為多學(xué)科交叉的產(chǎn)物，受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。 本論文依據(jù)超分子化學(xué)原理和晶體工程學(xué)，以姜黃素藥物活性分子為主要配體，通過對(duì)藥物晶體材料的設(shè)計(jì)與合成，仔細(xì)研究和探討了此類材料在生物和化學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。主要內(nèi)容如下： 1.我們以姜黃素為藥物活性分子，選用4,4’-聯(lián)吡啶-N,N’-二氧化物為共晶前驅(qū)體制備了兩個(gè)藥物共晶。兩種藥物共晶是采用同樣的API和CCF在不同的溶劑體系中制備而成的。單晶結(jié)構(gòu)顯示JUC-C14結(jié)構(gòu)中姜黃素分子以烯醇式存在；而JUC-C15結(jié)構(gòu)中，甲醇分子的存在結(jié)構(gòu)中姜黃素以二酮式存在，這在以往的報(bào)道中不常見到。兩個(gè)共晶都是通過分子間O-H O氫鍵相連的。單晶X-射線衍射顯示JUC-C14是1維鏈狀結(jié)構(gòu)，JUC-C15是2維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并且兩個(gè)藥物共晶在溶劑作用下可以發(fā)生單晶-單晶之間的轉(zhuǎn)化。我們對(duì)合成的藥物共晶做了體內(nèi)吸收的藥學(xué)性質(zhì)測(cè)試和穩(wěn)定性測(cè)試，用以評(píng)估藥物共晶。 2.我們以藥物活性分子姜黃素為配體，選用生物相容性的鋅離子成功合成了具有高孔道的藥物-金屬有機(jī)骨架化合物，medi-MOF-1。它具有持久性的孔道和較高比表面積（Langmuir比表面積可達(dá)3002m2/g），在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，它是只用生物活性分子就可以構(gòu)建的bio-MOFs中比表面積最高的。通過進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，顯示出材料對(duì)人體胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用。我們進(jìn)一步研究了medi-MOF-1的體外降解過程以及載藥能力，分別用布洛芬和5-氟尿嘧啶作為模型藥物分子，可以實(shí)現(xiàn)姜黃素與布洛芬或5-氟尿嘧啶兩種藥物分子的共同釋放，從而達(dá)到藥物協(xié)同作用的目標(biāo)。 3.我們?cè)诓煌瑮l件下對(duì)藥物-金屬有機(jī)骨架化合物medi-MOF-1進(jìn)行了多種氣體吸附性質(zhì)表征，，以考察其氣體吸附與捕獲性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了medi-MOF-1材料對(duì)氫氣具有較好的吸附性能，吸附量可達(dá)1.57wt%,且對(duì)二氧化碳?xì)怏w具有一定的選擇性吸附能力（相比氮?dú)饧凹淄榈葰怏w）。熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明材料在300°C時(shí)結(jié)構(gòu)仍然保持完整，骨架沒有坍塌。不同溶劑中的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，medi-MOF-1在乙醇、二氯甲烷、正己烷等溶劑中浸泡3天結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化。此外，材料還表現(xiàn)出了較好的碘單質(zhì)捕捉和釋放能力，1克材料可以吸附0.5克的碘單質(zhì)。medi-MOF-1的配體為藥物活性分子，為這一材料在生物領(lǐng)域應(yīng)用提供了可能。
[Abstract]:As a kind of material of great research value, drug crystal material plays an important role in the field of disease research and treatment, including drug polycrystalline, drug eutectic, salt, solvation or hydrate. Drug metal complexes and so on many kinds of classification. On the premise of keeping the molecular structure of drugs unchanged, the eutectic can improve the physical and chemical properties and pharmacological properties of the active components of drugs, and be protected by intellectual property rights such as patents and so on. As a kind of mature drug material, metal complexes also have high research value. Therefore, drug crystal materials, as a product of multi-disciplinary intersection, have been widely concerned by scientists. Based on the principle of supramolecular chemistry and crystal engineering, the potential applications of curcumin active molecules in biological and chemical fields were studied and discussed through the design and synthesis of drug crystal materials with curcumin active molecules as main ligands. The main contents are as follows: 1. Two drug eutectics were prepared by using curcumin as drug active molecule and using 4 ~ (4) O ~ (4) -bipyridine-N (N) -N ~ (2) -O _ (2) as eutectic precursor. Two kinds of drug eutectic were prepared by using the same API and CCF in different solvent systems. The single crystal structure shows that curcumin molecule exists in enol form in JUC-C14 structure, while in JUC-C15 structure, curcumin exists as diketone type in methanol molecule structure, which is rarely seen in previous reports. Both eutectics are connected by O-H O hydrogen bonds between molecules. Single crystal X-ray diffraction shows that JUC-C14 is one dimensional chain structure, JUC-C15 is 2 dimensional network structure, and two drug eutectic can be transformed between single crystal and single crystal under the action of solvent. The pharmacological properties and stability of the synthesized drug eutectic were measured in vivo to evaluate the drug eutectic. 2. Using curcumin as ligand and biocompatible zinc ion as ligand, we have successfully synthesized a high pore drug-metal organic skeleton compound, medi-MOF-1.. It has persistent pore and high specific surface area (Langmuir specific surface area up to 3002m2/g). In the published literature, it has the highest specific surface area of bio-MOFs which can be constructed only by bioactive molecules. The cytotoxicity test showed that the material could inhibit the growth of human pancreatic cancer cells. We further studied the degradation process and drug loading ability of medi-MOF-1 in vitro, using ibuprofen and 5-fluorouracil as model drug molecules, respectively. Curcumin and ibuprofen or 5-fluorouracil can be released together to achieve the goal of drug synergism. 3. In order to investigate the gas adsorption and trapping properties of the drug-metal organic skeleton compound medi-MOF-1 was characterized by various gas adsorption properties under different conditions. The experimental results show that medi-MOF-1 has a good adsorption capacity for hydrogen, with a adsorption capacity of 1.57 wtand a certain selective adsorption capacity for carbon dioxide (compared with nitrogen and methane). The thermal stability experiments show that the structure of the material remains intact at 300 擄C and the skeleton does not collapse. The stability experiments in different solvents confirmed that the structure of medi-MOF-1 in ethanol, dichloromethane, n-hexane and other solvents did not change for 3 days. In addition, the material also showed a good ability to capture and release iodine simple substance. 1 gram material can adsorb 0.5 g iodine simple substance. The ligand of medi-MOF-1 is a drug active molecule, which provides the possibility for the application of this material in the biological field.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：TB39

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2319284