引 言

呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒多需機(jī)械通氣治療，甚至部分超低出生體重早產(chǎn)兒并發(fā)BPD需長期機(jī)械通氣，在長期機(jī)械通氣早產(chǎn)兒中發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)和灰質(zhì)彌散性損傷[1]。對生后一周內(nèi)死亡早產(chǎn)兒尸檢，發(fā)現(xiàn)彌散性白質(zhì)損傷的組織病理學(xué)特點是腦白質(zhì)退化區(qū)淡染軟化和胼胝體變薄，灰質(zhì)也被累及[2], 灰質(zhì)損傷特征是深部大腦皮質(zhì)層、海馬、丘腦、蒼白球、齒狀核小腦浦肯野細(xì)胞層彌散性神經(jīng)元丟失[2]。彌漫性的白質(zhì)和灰質(zhì)混合損傷，可引起早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育延遲，導(dǎo)致運動、學(xué)習(xí)障礙和注意力缺陷[3]。危重早產(chǎn)兒往往伴聽視力受損[4]，隨著國內(nèi)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的飛速發(fā)展，極低、超低出生體重兒搶救成功率大大提高，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)成為國內(nèi)近十年來關(guān)注的熱點，從2004年衛(wèi)生部頒布的《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南》和2012年衛(wèi)生部組織進(jìn)行的ROP專項檢查，反映了國家對早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的關(guān)注程度。胎兒和新生兒期感染是引起視網(wǎng)膜病的首要因素[4, 5]，ROP是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的神經(jīng)血管發(fā)育異常，這些異常血管脆性大，易滲出和出血，形成視網(wǎng)膜瘢痕牽拉脫離視網(wǎng)膜，引起視力受損，甚至失明[6]。除新血管形成、視網(wǎng)膜變性外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化是ROP的另一特點[7]。
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第一部分 胎齡對新生兒呼吸窘迫綜合征的影響性研究

前 言
呼吸窘迫在新生兒早期常見，在新生兒發(fā)生高達(dá)7%[25]，其中關(guān)注重點是早產(chǎn)兒RDS和早產(chǎn)兒慢性肺病[26]，早產(chǎn)兒是指出生在胎齡37周之前的新生兒。不同胎齡階段出生的新生兒都可發(fā)生RDS,包括足月兒。每年有一定數(shù)量的足月兒因呼吸窘迫入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房[27]，很多原因可引起足月兒呼吸窘迫，但因肺表面活性物質(zhì)缺乏或肺泡微血管發(fā)育不良者少見[28]。在過去十年中，，新生兒RDS發(fā)病率在逐年增加，增加原因不甚清楚，可能與生殖技術(shù)發(fā)展(試管嬰兒)[29-31]和剖腹產(chǎn)[29-32]數(shù)量增多有關(guān)，選擇性剖腹產(chǎn)顯著增加了足月兒呼吸窘迫的發(fā)生率[33]。晚期早產(chǎn)兒是用來描述出生胎齡340/7至366/7周的早產(chǎn)兒[34]。臨床發(fā)現(xiàn)不同胎齡階段出生的新生兒發(fā)生呼吸窘迫的特點不同，部分患兒的治療管理非常棘手，但具體研究分析報道甚少，因此本項研究分析比較早期早產(chǎn)兒、中期早產(chǎn)兒、晚期早產(chǎn)兒和足月兒 RDS間的高危因素、臨床特征、治療管理和并發(fā)癥，評估胎齡對 RDS 的影響。探討不同胎齡新生兒 RDS 患兒所需的不同干預(yù)，確定防治策略，從而降低 RDS 的發(fā)病率，減少并發(fā)癥，改善 RDS 患兒的圍產(chǎn)期結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)后。

資料與方法
RDS 診斷：臨床表現(xiàn)呻吟、鼻扇、呼吸急促、吸氣時三凹征和/或需要氧氣支持[36]及 I 級- IV 級 RDS 的 X-線表現(xiàn)[37]。母親糖尿病定義為母親有先前存在糖尿病、懷孕期糖尿病或異常糖耐受檢驗結(jié)果。絨毛膜羊膜炎定義為臨床診斷或組織學(xué)診斷，臨床診斷表現(xiàn)為母親發(fā)熱≥38°C，C-反應(yīng)蛋白(CRP) >10mg/L，胎兒心動過速和延長的胎膜早破(>24h)[38]。緊急剖腹產(chǎn)初步定義為剖宮產(chǎn)在緊急情況下進(jìn)行[11]。支氣管肺發(fā)育不良(BPD)定義為在矯正胎齡 36 周需要氧氣支持[12,13]。膿毒血癥定義為新生兒檢驗結(jié)果提示可疑早發(fā)膿毒癥，經(jīng)或未經(jīng)抗生素治療，通過以下三種臨床方法檢測：a)血培養(yǎng)和血細(xì)胞計數(shù)，b)選擇(a)加抗生素治療48h，c)選擇(a)加抗生素治療至少 7d[12, 13]。壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)根據(jù)改良的Bell’s 分期標(biāo)準(zhǔn)定義[39]。新生兒肺炎[40]定義為新生兒有潛在呼吸窘迫癥狀、呻吟、血培養(yǎng)陽性或以下兩個或更多條件：(1)誘發(fā)因素：母親發(fā)熱(38 C)；胎膜早破(>24h)；(2)膿毒血癥臨床特征，拒乳、嗜睡、體溫不升或發(fā)熱、腹脹；(3)X-線表現(xiàn)提示肺炎。

第三部分 WINROP 系統(tǒng)預(yù)測嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的可行性研究................ 51

前 言...................................51

資料與方法................52

結(jié) 果.......................55

第四部分 促紅細(xì)胞生成素防治早產(chǎn)兒腦損傷的對照研究............. 63

前 言...........................63

資料和方法..................64

結(jié) 果.................73

討 論....................91

結(jié) 論.....................95

討 論

1 EPO 治療對早產(chǎn)兒短期結(jié)果影響

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）是早產(chǎn)兒常見的并發(fā)癥，是引起兒童失明的主要原因之一，對于EPO與ROP的關(guān)系有爭議，有一研究分析報告EPO與鐵劑聯(lián)用有增加ROP的危險[38]，而另外3項臨床研究顯示EPO與ROP無相關(guān)性[39, 40, 41]。動物試驗表明，大劑量給予EPO不加劇早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生[42]。EPO在視網(wǎng)膜保護(hù)作用顯示時間依賴性和治療程度[43]，在一個小鼠視網(wǎng)膜病變模型，早期給予EPO治療提供保護(hù)，對抗低氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡，而后來給予EPO增加病理血管的再形成[43]。本研究500IU/Kg，生后3d內(nèi)給予，顯示EPO組ROP的發(fā)生率稍低于對照組，兩組間無顯著差異。EPO的神經(jīng)保護(hù)作用延伸到視網(wǎng)膜，并對小鼠感光細(xì)胞紫外線損傷提供保護(hù)[44]。在人類的發(fā)展過程中，在懷孕12-24周觀察到，在視網(wǎng)膜EPO mRNA和在玻璃體EPO蛋白高于血清，并隨胎齡而增加[45]。然而，EPO的血管生成的擔(dān)憂依然存在。成人糖尿病病人眼睛疾病與非糖尿病病人眼睛疾病比較，顯示成人糖尿病病人VEGF增加和玻璃體EPO上升，提示玻璃體EPO上升與增殖性視網(wǎng)膜病有關(guān)[46]。在動物模型研究中，小鼠綠色熒光蛋白轉(zhuǎn)基因被EPO調(diào)整序列驅(qū)動，證實EPO在發(fā)育視網(wǎng)膜，在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層起保護(hù)作用[46]。在早產(chǎn)小鼠視網(wǎng)膜病模型，通過高氧-正常氧，在玻璃體的內(nèi)側(cè)膜誘導(dǎo)新生血管生成，敲除HIF-2α的小鼠缺失新生血管，這些小鼠在延長的正常氧壓下視網(wǎng)膜神經(jīng)層惡化，標(biāo)記的EPO表達(dá)衰減[47]，EPO表達(dá)丟失和神經(jīng)層惡化相關(guān)。低氧誘導(dǎo)EPO保護(hù)視網(wǎng)膜感光細(xì)胞[44]。

2 EPO 對血液系統(tǒng)影響及住院情況分析
促紅細(xì)胞生成素(EPO)首先在人腎臟產(chǎn)生，然后分泌到血液循環(huán)中調(diào)節(jié)骨髓紅細(xì)胞生成。EPO 刺激紅系祖細(xì)胞生存、增殖和分化以滿足每天需求新生紅細(xì)胞，本研究顯示應(yīng)用 EPO 后，EPO 組患兒紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積明顯高于對照組，EPO 組輸血次數(shù)明顯少于對照組(P<0.001)。EPO 參與結(jié)構(gòu)類似的生長激素及其它造血細(xì)胞因子 1 類總家族成員，包括幾個白細(xì)胞介素(E，G，IL-2，-3，-4，-6)、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生成素、催乳素、抑瘤素 M、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和白細(xì)胞抑制因子等參與造血[48]。促紅細(xì)胞生成素作為原始和最終紅系祖細(xì)胞的存活因子，通過結(jié)合細(xì)胞表面受體刺激紅細(xì)胞生成[49]。
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結(jié) 論

1. 不同胎齡新生兒 RDS 的高危因素不同，無宮縮剖腹產(chǎn)和感染是晚期早產(chǎn)兒和足月兒 RDS 發(fā)生的主要高危因素，足月 RDS 病情危重多需呼吸支持，氣胸發(fā)生率高。
2. 高頻振蕩通氣與傳統(tǒng)機(jī)械通氣相比降低了嚴(yán)重 RDS 早產(chǎn)兒的死亡率和BPD 的發(fā)生率，早期應(yīng)用 HFOV 可提高危重患兒生存率。
3. 對于中國人群可以利用 WINROP 系統(tǒng)幫助預(yù)測重度 ROP。WINROP 系統(tǒng)對宮內(nèi)發(fā)育遲緩早產(chǎn)兒有高度的敏感性。早產(chǎn)兒生后最佳的體重增長可減少ROP 的發(fā)生。
4. 早期 EPO 干預(yù)能促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育，降低腦損傷后遺癥的發(fā)生率。

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參考文獻(xiàn)（略）