目的:1.采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT),對(duì)比觀察基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的臨床療效,提供較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2.采用16SrDNA技術(shù)研究基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案對(duì)患者腸道菌群多樣性的影響,探討基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)改善肝再生微環(huán)境的療效機(jī)制。方法:1.采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將2017年5月至2019年1月湖北省中醫(yī)院肝病門(mén)診及病房確診為晚期肝癌的患者111例分為西醫(yī)對(duì)照組(西醫(yī)治療組,37例,采用西醫(yī)常規(guī)治療方法),“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組(西醫(yī)治療組基礎(chǔ)上加上地五養(yǎng)肝方、抗毒軟堅(jiān)方、左歸丸合方化裁,辨證加減,37例)和“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組(地五養(yǎng)肝方、抗毒軟堅(jiān)方、左歸丸合方化裁,辨證加減治療組,37例);“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組方案和“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組方案合稱基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案。該研究通過(guò)湖北省中醫(yī)院倫理審查,在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)平臺(tái)一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu))完成臨床試驗(yàn)注冊(cè),注冊(cè)號(hào):ChiCTR-IOR-17011439。參與研究的患者均自愿簽署了知情同意書(shū)。比較西醫(yī)對(duì)照組、“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組、“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組三組患者治療3個(gè)月及6個(gè)月后的生存率;三組患者治療3個(gè)月后的實(shí)體瘤療效、中醫(yī)證候積分,生存量表積分,并觀察患者治療3個(gè)月后臨床生化指標(biāo)(ALT、AST、TBil、ALB、WBC、PLT、NLR、PT、PTA)的改善情況;2.本研究進(jìn)一步收集30例患者糞便標(biāo)本,10例正常人糞便。以Illumina MiSeq為測(cè)序平臺(tái),利用Mothur、Graphpad、R語(yǔ)言、Metastats分析等軟件對(duì)其16SrDNA V3-V4區(qū)的腸道菌群可操作分類單元(OTUs)數(shù)量,alpha與beta多樣性,豐富度指數(shù)(CHAO、ACE)與多樣性指數(shù)(Simpson、Shannon)以及差異菌門(mén)與菌屬、腸道菌群組間差異比較進(jìn)行綜合性分析與評(píng)價(jià);結(jié)果:1.三組患者治療前后生存率比較:治療3個(gè)月后“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組的生存率為85.71%,“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組的生存率為68.57%,西醫(yī)對(duì)照組的生存率為47.05%,三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);治療6個(gè)月后“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組的生存率為68.57%,“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組的生存率為54.28%,西醫(yī)對(duì)照組的生存率為32.35%,三組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);2.三組患者治療前后實(shí)體瘤療效比較:治療12周后采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行短期療效評(píng)價(jià),無(wú)一例患者獲得完全緩解(CR);獲穩(wěn)定(SD)的患者比例為17.65%(6/34)、34.29%(12/35),28.57%(10/35);評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)的患者比例為8.82%(3/34)、14.28%(5/35),11.43%(4/35);評(píng)價(jià)為惡化(PD)的患者比例為73.53%(25/34)、51.43%(18/35),60%(21/35);西醫(yī)對(duì)照組和“補(bǔ)腎生髓成肝”綜合治療組、“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組的實(shí)體瘤療效為26.47%、48.57%、40%;SD及實(shí)體瘤療效補(bǔ)腎生髓成肝組(包括綜合治療組和單獨(dú)治療組)與西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);3.三組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較:治療12周后三組患者的中醫(yī)證候積分均明顯下降,補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組的中醫(yī)證候積分下降最為顯著,與補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(22.23±3.58vs25.38±4.34vs27.13±5.80(P0.05);說(shuō)明“補(bǔ)腎生髓成肝”第三級(jí)預(yù)防方案能明顯改善患者臨床癥狀,其主要表現(xiàn)在改善患者脘悶腹脹、胸脅疼痛、倦怠乏力、腰膝酸軟等方面;4.三組患者臨床生化指標(biāo)比較:治療12周后補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組患者ALB顯著升高,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(38.86g/L±6.29g/LVS37.31g/L±6.01 g/L VS33.86 g/L±6.73 g/L)(P0.05);PLT顯著升高,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(191.29±57.60VS141.88±58.20 VS151.86±98.30)(P0.05);補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組患者TBil顯著降低,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(26.35μmol/L±34.85μmol/L VS28.96μmol/L±29.32μmol/L VS45.07μmol/L±62.04μmol/L)(P0.05);ALT顯著降低,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(32.07±20.68 VS41.00±25.8VS64.44±56.33)(P0.05);AST顯著降低,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(58.9±49.42VS85.75±99.79VS115.56±145.95)(P0.05);NLR顯著降低,同補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組和西醫(yī)對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.45±1.94VS5.24±5.93VS4.02±4.38)(P0.05);5.三組患者治療前后生存量表積分比較:三組患者軀體疼痛(BP)、精神健康(MH)、精力(VT)、情感職能(RE)四個(gè)維度評(píng)分組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而軀體健康(HT)、生理職能(RP)、社會(huì)功能(SF)、生理機(jī)能(PF)、一般健康狀況(GH)五個(gè)維度評(píng)分補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組同西醫(yī)對(duì)照組和“補(bǔ)腎生髓成肝”單獨(dú)治療組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);6.安全性檢測(cè):三組患者治療后血清安全檢測(cè)無(wú)毒副作用,三組患者治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用;7.OTU分析:40例糞便樣本共獲得有效序列1363877條,序列有效長(zhǎng)度均在420-460bp,測(cè)序覆蓋率好,在97%的相似水平下分別共獲得1299類OTU。實(shí)驗(yàn)所構(gòu)建的各組患者腸道菌群的Specaccum物種累積曲線和豐度等級(jí)曲線中所有樣本均隨著測(cè)序深度的增加趨向平坦,測(cè)序數(shù)據(jù)量足夠;8.利用所測(cè)的OTU、Ace、Chao、Shannon、Simpson等指數(shù)對(duì)腸道菌群的α多樣性分析發(fā)現(xiàn),同正常組比較,肝癌患者的腸道菌群豐富度指數(shù)(Chao與ACE)顯著減少(P0.05),多樣性指數(shù)(Simpson與Shannon)顯著降低(P0.05);同西醫(yī)對(duì)照組比較,補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組和補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組的腸道菌群豐富度指數(shù)(Chao與ACE)顯著增加(P0.05)、Simpson指數(shù)和Shannon指數(shù)顯著升高(P0.05);9.測(cè)序后各組患者腸道菌群在厚壁菌門(mén)(Firmicutes)、Thermi菌門(mén)、互養(yǎng)菌門(mén)(Synergistetes)、平生菌門(mén)(Planctomycetes)、TM7菌門(mén)、軟壁菌門(mén)(tenericutes)、芽單胞菌門(mén)(Gemmationadetes)、擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)出現(xiàn)差異(P0.05);Metastats分析用于比較組間腸道菌群差異性,各組患者治療前后在門(mén)、綱、目、科、屬水平均有差異,本研究肝癌患者的腸道菌群內(nèi)有益菌群數(shù)量大幅降低比如:毛螺旋菌科(Lachnospriaceae)、瘤胃菌科(Ruminococcaceae)、布勞特氏菌屬(Blautia)、梭菌目(Clostridiale)等;豐度上升的細(xì)菌多為臨床上常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病菌比如:鏈球菌(Streptococcus)、腸桿菌(Enterobacteria)、克雷白氏桿菌(Klebsiella)、巨型球菌(Megasphaera)、韋榮球菌(Veillonella)、嗜血桿菌(Haemophilus)等。且補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組和補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組患者經(jīng)治療后有益菌布勞特氏菌、梭菌屬、雙歧桿菌屬豐度明顯增加(P0.05);有害菌(相炭疽桿菌、克雷白氏桿菌、糞桿菌)豐度降低;10.采用主成分分析(PCA)考察患者腸道菌群β多樣性的差異。與正常組比較,西醫(yī)對(duì)照組患者菌群明顯分開(kāi),表明兩組菌群結(jié)構(gòu)具有顯著性差異提示西醫(yī)對(duì)照組對(duì)腸道微生態(tài)改善不明顯;補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組與補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組均趨向于正常組,且補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組更接近正常組,說(shuō)明補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組菌群結(jié)構(gòu)與正常組相近,兩者存在一定的親緣關(guān)系說(shuō)明“補(bǔ)腎生髓成肝”的第三級(jí)預(yù)防方案能夠明顯改善患者腸道菌群;11.根據(jù)物種豐度矩陣和樣本分組數(shù)據(jù)構(gòu)建偏最小二乘法-判別分析(PLSDA)模型,分析各組間腸道菌群差異的相互關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常組與西醫(yī)對(duì)照組各自聚類,無(wú)交集,說(shuō)明正常組與西醫(yī)對(duì)照組群落結(jié)構(gòu)多樣性無(wú)關(guān)聯(lián)性提示西醫(yī)對(duì)照組對(duì)腸道微生態(tài)改善不明顯;補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組、補(bǔ)腎生髓成肝單獨(dú)治療組與正常組均有交集,表明這三組之間存在著一定的關(guān)聯(lián)性說(shuō)明“補(bǔ)腎生髓成肝”的第三級(jí)預(yù)防方案能夠明顯改善患者腸道菌群。同時(shí),補(bǔ)腎生髓成肝綜合治療組最接近于正常組,說(shuō)明這兩組間群落結(jié)構(gòu)多樣性具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性;結(jié)論:1.RCT臨床研究結(jié)果表明:基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案能夠顯著提高患者3個(gè)月及6個(gè)月的生存率的同時(shí)使患者能夠帶瘤生存,具有降低NLR和血清總膽紅素,升高血清白蛋白和血小板的作用,患者治療后臨床癥狀明顯改善,生存質(zhì)量顯著提高,提示基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案提高治療晚期肝癌的療效機(jī)制之一可能是通過(guò)調(diào)控肝損傷/肝再生失衡而改善肝癌的肝再生微環(huán)境。2.基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案提高晚期肝癌患者生存率可能療效機(jī)制之一通過(guò)增加患者腸道菌群的有益菌降低有害菌從而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)進(jìn)而改善肝再生微環(huán)境以抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。
【學(xué)位單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R273
【部分圖文】：

說(shuō)明該物種對(duì)于組間差異的貢獻(xiàn)越大）。3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均運(yùn)用 Microsoft Excel 軟件和統(tǒng)計(jì)軟件 SPSS19.0 處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析組間差異；腸道菌群利用 QIIME、FLASH、Mothur、Graphpad、R 語(yǔ)言、Metastats 等分析軟件；4 結(jié)果4.1 腸道菌群可操作分類單元( OTUS) 分析：40 例糞便樣本共獲得有效序列 1363877 條，序列有效長(zhǎng)度均在 420-460bp,測(cè)序覆蓋率好，在 97%的相似水平下分別共獲得 1299 類 OUT，見(jiàn)圖 3。實(shí)驗(yàn)所構(gòu)建的各組患者腸道菌群的 Specaccum 物種累積曲線和豐度等級(jí)曲線中所有樣本均隨著測(cè)序深度的增加趨向平坦，測(cè)序數(shù)據(jù)量足夠。見(jiàn)圖 1，圖 2。

各組患者腸道菌群的Specaccum物種累積曲線

49圖 3 各組患者腸道菌群的 OTU 維恩圖 腸道菌群的 ALPHA 多樣性分析隨著樣本數(shù)量與相應(yīng)等級(jí)值的增加，菌群數(shù)量與相對(duì)豐度趨于某，表明測(cè)序深度充分，足夠反映群落豐富度的水平，OTUs 的數(shù)際情況，群落組成的均勻度較高，見(jiàn)圖 4。利用所測(cè) OUT、Ace、Cnnon、Simpson 等指數(shù)對(duì)腸道菌群的α多樣性分析發(fā)現(xiàn)，同正常組比患者的腸道菌群豐富度指數(shù)( Chao 與 ACE) 顯著減少( P＜0.05)，指數(shù)( Simpson 與 Shannon) 顯著降低( P＜0.05);同西醫(yī)對(duì)照組比
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 本刊編輯部;;四級(jí)預(yù)防[J];中國(guó)全科醫(yī)學(xué);2017年22期

2 戴玲;倪穎;姚欣;高翔;葉之華;李瀚旻;;基于“補(bǔ)腎生髓成肝”的肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的真實(shí)世界研究[J];中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志;2019年02期

3 趙瓊;;寓疾病的“三級(jí)預(yù)防”觀于后進(jìn)生的轉(zhuǎn)化工作中[J];衛(wèi)生職業(yè)教育;2009年18期

4 劉瑩;武雅俐;李琴;成艷;張娟玲;唐凱;劉郁明;;95589例新生兒TSH篩查結(jié)果分析[J];中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志;2012年07期

5 馬云霞;;班級(jí)管理的三級(jí)預(yù)防[J];衛(wèi)生職業(yè)教育;2006年02期

6 顧學(xué)箕;;為“三級(jí)預(yù)防”正名[J];化工勞動(dòng)衛(wèi)生通訊;1991年02期

7 張敏;李健;蔡乙明;馬虹;;急性心肌梗死后合并心源性休克的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J];環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué);2007年03期

8 夏立紅;;以人為本是現(xiàn)代健康教育的靈魂[J];中國(guó)民康醫(yī)學(xué);2007年20期

9 陳生，陳開(kāi)璋，張東輝，謝萬(wàn)力，黃麗蓉;不同死因?qū)︽u礦矽肺患者壽命的影響[J];職業(yè)醫(yī)學(xué);1994年06期

10 黃菊香;;上海農(nóng)藥廠工業(yè)衛(wèi)生工作經(jīng)歷的三個(gè)階段——兼談化工健康監(jiān)護(hù)的初步作用和效果[J];職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援;1992年01期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 戴玲;基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的臨床療效觀察及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的機(jī)制研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2019年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 倪穎;基于“補(bǔ)腎生髓成肝”肝癌第三級(jí)預(yù)防方案的真實(shí)世界研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2846190