隨著中國老齡化日益嚴重,緩慢性心律失常(Bradycardiac arrhythmia,BA)的發(fā)病率逐漸上升,以阿托品及異丙腎上腺素為代表的西藥雖然能在短時間內(nèi)提高心率,但不適宜長期使用。起搏器植入作為治療BA的有效策略,由于花費昂貴,需終生隨訪,使患者的生活質量受到不同程度的影響,部分患者不適宜或拒絕接受此類治療方案。因此,急需在中醫(yī)藥領域尋找新的有效方藥,發(fā)揮中醫(yī)藥干預治療BA的臨床優(yōu)勢,為患者提供可替代的臨床選擇。翁維良在其師郭士魁芳香溫通治療BA的基礎上開展臨床探索,提出運用溫陽、理氣、活血的治療思路,在前期的臨床實踐中取得良好療效。因此總結翁維良治療BA的臨床經(jīng)驗,深入挖掘分析核心處方——元姜方,明確其臨床應用的療效特點及作用機制,將有利于發(fā)揮中醫(yī)藥在BA藥物治療中的積極作用,具體研究方案見圖文摘要。目的研究分析翁維良全國名中醫(yī)運用溫陽、理氣、活血法治療緩慢性心律失常(BA)的有效人群,明確受益人群特征,建立中醫(yī)藥干預治療BA的療效預測模型,挖掘翁維良治療緩慢性心律失常的核心處方(元姜方)藥物組成,探索元姜方的可能作用靶點、通路,及發(fā)揮藥理作用的主要藥物成分,為元姜方的臨床應用提供客觀依據(jù)及分子生物學基礎。方法1.臨床研究部分1.1翁維良治療緩慢性心律失常患者臨床資料收集選擇2016.1-2018.6在中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院翁維良門診就診的緩慢性心律失常(BA)患者197例開展病例觀察研究,建立溫陽理氣活血法治療BA患者的臨床資料數(shù)據(jù)庫,分析比較診療前后患者心率及相關臨床特征變化,劃分治療有效/無效病例。1.2有效人群特征挖掘及療效預測模型建立運用卡方檢驗及交叉列聯(lián)分析方法,明確溫陽理氣活血法治療BA的有效人群特征,針對分析中得到的單因素顯著變量開展交互作用分析,進而運用判別分析進行模型篩選,首次探索建立預測溫陽理氣活血法治療BA患者屬于有效/無效類概率模型。1.3有效人群核心處方挖掘運用復雜網(wǎng)絡分析方法,對翁維良治療BA有效病例醫(yī)案進行用藥頻次統(tǒng)計及處方挖掘,確立溫陽理氣活血法核心處方的藥物組成,命名為元姜方。1.4有效病例動態(tài)診療可視化分析針對翁維良治療BA患者,開展長時診療隨訪,基于長時診療及隨訪數(shù)據(jù),運用半定量分析方法總結影響療效的因素,通過對醫(yī)案藥物-療效相關性、患者服藥情況及翁維良用藥經(jīng)驗訪談的分析匯總,優(yōu)化臨床治療方案。2.實驗研究部分2.1元姜方治療緩慢性心律失常的網(wǎng)絡藥理學分析獲取元姜方6味藥物的成分及候選作用靶點,與BA疾病候選靶點進行映射,得到50個藥物-疾病共有基因,運用cytoscape軟件構建藥物-候選成分-緩慢性心律的候選靶點網(wǎng)絡,分析藥物成分與疾病作用靶點的相關性,通過ClueGO插件進行 G0 生物進程及 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)通路富集分析,探索元姜方的藥物靶點、通路及發(fā)揮藥理作用的主要藥物成分。2.2創(chuàng)新性優(yōu)化病態(tài)竇房結綜合征大鼠模型的建立方法首次運用頸內(nèi)靜脈滴注氫氧化鈉浸潤損傷竇房結區(qū)及缺血再灌注損傷竇房結區(qū)兩種方法,優(yōu)化建立病態(tài)竇房結綜合征(SSS)大鼠模型,針對傳統(tǒng)甲醛浸潤模型損傷區(qū)域較大,死亡率高,對實驗人員存在損傷的問題,通過精確竇房結定位、減少周圍組織損傷,提高造模成功率,通過造模后心率監(jiān)測、竇房結電生理評估、病理切片及分子生物學層面,評價模型的穩(wěn)定性、成功率及創(chuàng)新優(yōu)勢。2.3元姜方治療病態(tài)竇房結綜合征大鼠機制探索建立缺血再灌注損傷竇房結區(qū)病態(tài)竇房結綜合征大鼠模型,將造模成功大鼠隨機分為模型組、元姜方組、阿托品組、心寶丸組,每組各12只,將各組大鼠造模及給藥前后心率與正常組大鼠比較,采用S1S2超速抑制分級遞增法測定竇房結區(qū)竇房傳導時間、竇房結恢復時間的變化,并運用western blot及鈣含量比色檢測研究方法驗證網(wǎng)絡藥理預測靶點及SSS病理過程的關鍵蛋白。結果1.臨床研究結果1.1翁維良治療緩慢性心律失�；颊吲R床療效分析結果(1)診療前后,患者總心搏數(shù)(療前76158.57±12405.13,療后81276.63±12002.26)、平均心率(療前55.12±9.25,療后58.57±8.94)、最小心率(療前 35.18±5.06,療后 40.27±6.35),最長 RR 間期(療前 2.3±0.84,療后1.9±0.87),以及24小時內(nèi)2s停搏數(shù)量(療前106.59±328.32,療后33.84±129.5)有顯著差異,p≤0.05,由于診療后的總心搏數(shù),平均心率,最小心率的平均秩次大于診療前,提示經(jīng)首診治療后心率有明顯提高。診療后最長RR間期,以及24小時內(nèi)2s停搏數(shù)量的平均秩次小于診療前,提示經(jīng)首診治療后RR間期縮短,停搏數(shù)減少�；诏熜Х治鼋Y果,將197例接受翁維良溫陽理氣活血治療的BA患者劃分為有效人群(143例)及無效人群(54例)。(2)前期診療記錄中,Hol ter結果提示最小心率40次/min或有長間歇,且頭暈、黑w塹戎⒆疵饗

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