【摘要】：藥物基因組學的研究發(fā)現(xiàn)參與藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過程中的各種編碼基因的遺傳差異是引起藥物臨床效應多樣性的關鍵因素,該差異在分子水平上的表現(xiàn)形式為單核苷酸多樣性(SNP),包括個體差異和群體差異,是不同個體或群體間個體化用藥的依據(jù)。中國是一個多民族聚居的國家,不同民族之間遺傳背景差異很大。目前對中國主要民族藥物基因組學相關基因的研究局限于少數(shù)基因和位點,至今尚未系統(tǒng)地開展針對不同民族間藥物基因組學的遺傳差異研究,尤其是關于柯爾克孜、苗等民族更是鮮有報道。昂飛公司藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體芯片(DMET)共包含234個藥物代謝相關基因的1936個位點,所有位點均為參與ADME過程的已被明確證實跟藥物代謝相關的位點,該芯片是一款專門用于藥物基因組研究的芯片,為不同群體藥物基因組學的差異研究提供了理想的工具。本研究在DMET芯片水平上從位點、基因、單體型構成、群體遺傳結構、遺傳距離、進化關系、聚類分析等方面解析中國漢族、藏族、維吾爾族、哈薩克族、柯爾克孜族、苗族和蒙古族這七個民族藥物基因組學遺傳差異,為七個民族的臨床用藥提供建議,同時本研究將七個民族的群體結構與Hapmap數(shù)據(jù)庫中來自亞洲、歐洲和非洲的十一大人群的群體結構進行比較,可為不同民族種族的起源、遷徙和進化的研究提供理論依據(jù)。結果表明:1.利用DMET芯片測序平臺對七個民族434例樣本1930個DMET位點進行基因分型,使用Plink、R語言等生物信息學方法計算最小等位基因頻率,篩選多態(tài)性位點、共有多態(tài)性位點、兩兩民族中的差異位點,解析七個民族藥物基因組學位點、基因方面的差異。結果表明七個民族共檢測出多態(tài)性位點918個,其中共有多態(tài)性位點568個。決策樹和隨機森林兩種模型均不能根據(jù)SNP位點特征良好區(qū)分這七個民族。兩兩民族比較中共檢測出差異性位點118個,集中在69個基因上,其中CHST3、CYP2D6和VKORC1的差異性位點超過5個。七個民族DMET芯片整體水平上的差異較小,但隨機森林模型能100%地將苗族與其他六個民族區(qū)分開,反映出苗族和其他幾個人群的差異較大,與差異位點個數(shù)的統(tǒng)計結果相一致,苗族與維吾爾族人群的差異性位點最多,達到46個,蒙古族和其他幾個人群的差異性位點相對較少,最多只有17個,維吾爾族、哈薩克族和柯爾克孜族三個人群內(nèi)部差異位點較少,最多只有2個。2.使用Haploview軟件分析差異位點較多的基因在七個民族中的單體型構成及頻率分布,參照CYP等位基因命名數(shù)據(jù)庫匯總七個民族中CYP基因的代謝表型及頻率分布,解析七個民族藥物基因組學差異基因單體型構成、代謝表型方面的差異。結果表明七個民族的單體型構成和頻率分布均有不同程度的差異。漢族和藏族人群,維吾爾族、哈薩克族、柯爾克孜族和蒙古族人群單體型構成和頻率分布差異較小,苗族人群單體型構成和頻率分布與其他六個民族差異較大。漢族、藏族、苗族CYP2C19中間代謝型攜帶者較多,均超過50%,維吾爾族、哈薩克族有超過30%的CYP2C19超快代謝型攜帶者。使用CYP2C19參與代謝的藥物如氯吡格雷、伏立康唑、舍曲林、阿米替林、南索拉唑、氯巴占時,建議維吾爾族和哈薩克族人群減少劑量,漢族、藏族和苗族人群加大劑量。3.使用Structure、Arlequin、Mega、Poptree2和Eigensoft軟件對七個民族進行群體遺傳學研究,七個民族在群體遺傳結構、遺傳距離、進化關系和聚類分析方面的結果相一致。漢族和藏族人群,維吾爾族、哈薩克族、柯爾克孜族和蒙古族人群的群體遺傳結構相似、遺傳距離較近、進化關系同源。苗族人群與這兩類人群的群體遺傳結構差異較大、遺傳距離較遠、進化關系不同源。七個民族人群可聚為三大類,漢族和藏族人群聚為第一大類,維吾爾族、哈薩族人、柯爾克孜族和蒙古族人群聚為第二大類,苗族人群成為獨立的第三類,該聚類結果恰好與七大人群三大語系的劃分相一致。4.使用Structure、Arlequin、Mega、Poptree2和Eigensoft軟件對全球范圍內(nèi)十八個人群進行群體遺傳學研究,十八個人群在群體遺傳結構、遺傳距離、進化關系和聚類分析方面的結果相一致。漢族、藏族、苗族、CHB、CHD和JPT人群,CEU、TSI、MEX和GIH人群,ASW、MKK、LWK和YRI人群的群體遺傳結構相似、遺傳距離較近、進化關系同源。全球范圍內(nèi)十八個人群可聚為三大類,漢族、藏族、苗族、CHB、CHD和JPT人群聚為第一大類,CEU、TSI、MEX和GIH人群聚為第二大類,ASW、MKK、LWK和YRI人群聚為第三大類,該聚類結果恰好與十四個人群的三大人種相一致(黃種人、白種人、黑種人)。維吾爾族、哈薩克族、柯爾克孜族和蒙古族人群的群體遺傳結構和遺傳距離與黃種人和白種人均有一定程度相關性,但在進化關系上與黃種人距離更近。5.揭示了不同民族藥物基因組學遺傳背景的差異,為不同民族的個體化用藥提供了依據(jù)。利用藥物基因組學數(shù)據(jù)庫PharmGKB臨床注釋版塊對差異較大的位點和基因進行注釋,發(fā)現(xiàn)臨床上用來治療開角型青光眼的藥物噻嗎洛爾的藥物效應與CYP2D6上的位點rs16947的多態(tài)性有關。該位點等位基因“T”的攜帶者相對于“C”在使用噻嗎洛爾進行治療后發(fā)生藥物不良反應心動過緩的風險更高,“T”在漢族、藏族、維吾爾族、哈薩克族、柯爾克孜族、苗族、蒙古族的中的頻率分別為0.2128,0.4583,0.3438,0.4271,0.4043,0.0778,0.3488,在藏族、哈薩克族、柯爾克孜族人群中的頻率較高,在苗族人群中頻率較低,建議苗族人群可以廣泛使用該種藥物進行開角型青光眼的治療,而藏族、哈薩克族和柯爾克孜族人群則需進行基因檢測,根據(jù)基因檢測結果合理選擇用藥,防止藥物不良反應的發(fā)生。6.將DMET芯片對人群的區(qū)分范圍擴大至遺傳背景差異更小的中國七個民族中,證明DMET芯片對人群的區(qū)分程度不再局限于不同人種中,足以代替全基因組芯片用于不同人群群體遺傳結構和背景的分析。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R29;Q78
【圖文】：

藥物從服用到排出體外的過程分為四個步驟，吸收（absorption）、分布（distribu（metabolism）和排泄（excretion）（ADME），如圖 1-1 所示。藥物首先通過、注射、透皮等給藥方式從用藥部位轉(zhuǎn)運至血液進行吸收，然后經(jīng)血液循環(huán)分組織，再在肝臟中進行代謝，最后經(jīng)腎臟排泄排出體外。不同個體對同一種給產(chǎn)生不同的藥物效應，這種藥物效應主要包括藥物療效和不良藥物反應（A Reaction, ADR）如副作用（Side Effect）、毒性反應（Toxic Reaction）、變態(tài)llergy Reaction）、繼發(fā)性反應（Secondary Reaction）、后遺效應（Residual Eff作用（Teratogenesis）等。不同的藥物效應是由遺傳因素、生理病理因素、環(huán)共同決定的，其中最重要的因素是遺傳因素[1]。這種遺傳差異包括個體差異和，是不同個體或群體間個體化用藥的依據(jù)[2-5]。藥物基因組學是一門研究藥物系的學科，研究遺傳因素所導致的藥物效應的差異，從而指導臨床用藥，最終因為導向的個體化用藥和精準醫(yī)療的目標。

位點和代謝通路相關的文獻支持（Literature）、相關藥代藥效通路（Pathway）等信息。其相關藥物代謝通路圖均由人工收集歸納，并手工編輯，準確性非常高，他莫昔芬對應的藥代動力學和藥效動力學通路如圖1-2、圖1-3所示。該網(wǎng)站上的所有基因-藥物關聯(lián)信息都經(jīng)過了嚴謹?shù)奈墨I查閱和嚴格的篩選標準。因此,該數(shù)據(jù)庫可為個體化醫(yī)療研究的提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持[6]。

位點和代謝通路相關的文獻支持（Literature）、相關藥代藥效通路（Pathway）等信息。其相關藥物代謝通路圖均由人工收集歸納，并手工編輯，準確性非常高，他莫昔芬對應的藥代動力學和藥效動力學通路如圖1-2、圖1-3所示。該網(wǎng)站上的所有基因-藥物關聯(lián)信息都經(jīng)過了嚴謹?shù)奈墨I查閱和嚴格的篩選標準。因此,該數(shù)據(jù)庫可為個體化醫(yī)療研究的提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持[6]。

本文編號：2783946