【摘要】：氣道高反應(yīng)性(Airway Hyperrecation,AHR)是指氣管、支氣管對特異性抗原刺激和非特異性刺激呈現(xiàn)的過度反應(yīng),是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征之一。以氣道高反應(yīng)為主要特征的支氣管哮喘是危害人類健康的最常見慢性病之一,全球范圍有超過3.58億的哮喘患者。哮喘常有家族傾向,受遺傳因素影響,伴隨著生活方式的改變,其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。針刺作為作為傳統(tǒng)中醫(yī)療法之一,對氣道高反應(yīng)的治療效果臨床療效得到了中西醫(yī)呼吸學(xué)專家的廣泛認可,但針刺治療氣道高反應(yīng)的具體機制研究甚少,制約了針刺治療氣道高反應(yīng)在更廣泛范圍的認可和應(yīng)用。目前普遍認為,炎癥反應(yīng)是AHR發(fā)生的重要機制之一。當(dāng)氣道受到過敏原或其他外界刺激后,淋巴細胞比例和自噬失衡、炎癥細胞因子水平升高、炎癥細胞浸潤、氣道上皮細胞損害等因素導(dǎo)致了 AHR。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)和自噬是細胞抗損傷的重要機制,兩者可通過多種途徑參與T淋巴細胞的增殖/分化和炎癥性反應(yīng),包括氣道高反應(yīng)。自噬基因ATG5在氣道高反應(yīng)中起著重要作用。本課題組先前的研究中證實了針刺可通過調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細胞亞群平衡改善小鼠氣道高反應(yīng)的癥狀。因此,本研究擬建立卵清蛋白ovalbumin(OVA)致敏氣道高反應(yīng)C57小鼠及條件性ATG5基因敲除小鼠模型,觀察針刺大椎、肺俞、足三里對OVA致敏小鼠氣道反應(yīng)性的影響,并以此為基礎(chǔ)探討針刺通過自噬基因ATG5介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬在CD4+T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)中的作用機制,為針刺在氣道高反應(yīng)治療的臨床應(yīng)用提供理論和實驗室依據(jù)。第一章 文獻研究一、哮喘的研究進展二、針灸在哮喘治療中的應(yīng)用三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與哮喘的關(guān)系四、細胞自噬與哮喘的關(guān)系五、自噬基因ATG5與哮喘的關(guān)系第二章 實驗研究第一節(jié) 針刺對氣道高反應(yīng)模型氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥的影響目的:觀察針刺大椎、肺俞、足三里對OVA致敏小鼠氣道反應(yīng)性和氣道炎癥的作用方法:一、氣道高反應(yīng)模型的構(gòu)建及分組干預(yù)18只C57小鼠隨機分成3組,Sham組、AHR組(氣道高反應(yīng)模型組),AAHR組(針刺治療組),每組6只。Sham組:實驗的第0天、第7天和第14天共3次在腹腔注射生理鹽水0.2ml。于第15日起開始以1%戊巴比妥鈉0.lml腹腔注射麻醉,隔日一次,至第27天結(jié)束。于第28、29、30天,每天以生理鹽水霧化,20min/天,連續(xù)3天。AHR組:于實驗的第0天、第7天和第14天共3次在腹腔注射含10μg OVA及1mg Al(OH)3的生理鹽水0.2ml,于第15日起開始腹腔注射1%戊巴比妥鈉0.1ml麻醉,隔日一次,至第27天結(jié)束。于第28、29、30天,以含1%OVA的生理鹽水(70mg OVA加入7ml無菌生理鹽水中)給致敏小鼠霧化。AAHR組:氣道高反應(yīng)模型構(gòu)建同AHR組,于第15日起選擇大椎、肺俞(雙)、足三里(雙)進行針刺,隔日針刺1次,共針7次,至第27天結(jié)束針刺。于第28、29、30給致敏小鼠霧化,方法同AHR組。二、指標(biāo)檢測1.無創(chuàng)肺功能檢測清醒動物的特殊氣道阻力記錄乙酰甲膽堿刺激后sRaw值。2.HE染色觀察各組小鼠肺組織病理切片中氣道與肺組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。3.瑞氏染色觀察并統(tǒng)計BALF中白細胞百分比變化。結(jié)果:一、無創(chuàng)肺功能檢測結(jié)果顯示,與Sham組相比,AHR組小鼠在乙酰甲膽堿濃度為3.125 mg/ml至50mg/ml激發(fā)劑量時sRaw改變百分比升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;經(jīng)針刺治療后,AAHR組小鼠在各濃度Mch激發(fā)后,sRaw改變百分比均低于AHR組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。二、肺組織病理HE染色結(jié)果顯示,正常組小鼠肺組織支氣管粘膜上皮細胞排列規(guī)則,未見炎性細胞浸潤,支氣管內(nèi)無明顯分泌物;AHR組支氣管粘膜出現(xiàn)充血性水腫,上皮細胞可見局灶性脫落,皺折增多,支氣管管腔內(nèi)及肺間質(zhì)可見明顯的分泌物;AAHR組支氣管粘膜上皮細胞排列趨于整齊,粘膜下充血性水腫程度減弱,支氣管管腔內(nèi)及肺間質(zhì)中分泌物明顯減少。三、對BALF中細胞瑞氏染色結(jié)果計數(shù)分析發(fā)現(xiàn)氣道高反應(yīng)模型組的BALF中白細胞總數(shù)明顯增加,而針刺組白細胞總數(shù)明顯減少。同時,AHR組的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞百分比明顯高于Sham組,巨噬細胞明顯低于Sham組(均P0.05)。經(jīng)針刺干預(yù)后,嗜酸性粒細胞和中性粒細胞百分比明顯降低,巨噬細胞百分比明顯升高。結(jié)論:本研究成功制備了 C57小鼠氣道高反應(yīng)模型,針刺大椎、肺俞、足三里穴可以改善其氣道高反應(yīng),減輕氣道炎癥,是一種有效的治療方案。第二節(jié) 針刺對氣道高反應(yīng)模型T淋巴細胞亞群的影響目的:觀察針刺大椎、肺俞、足三里對氣道高反應(yīng)小鼠的Th1/Th2和Treg/Th17淋巴亞群平衡的作用方法:一、氣道高反應(yīng)模型的構(gòu)建及分組干預(yù)二、指標(biāo)檢測1.ELISA法分別檢測血清和肺泡灌洗液(BALF)中TGF-β,IL-17,IFN-y,IL-4的含量變化。2.流式細胞術(shù)檢測脾臟調(diào)節(jié)性T細胞、Th17細胞、Th1細胞、Th2細胞,觀察T淋巴細胞亞群變化。結(jié)果:一、在血清和BALF中,AHR組TGF-β,IL-17,和IL-4含量均高于Sham組,而AHR組 IFN-y 含量低于Sham組(P0.05)。與 AHR組比較,針刺 AAHR組 TGF-β,IL-17,和IL-4顯著降低,IFN-y含量顯著升高。二、流式細胞術(shù)檢測結(jié)果顯示,與Sham組比較,AHR組小鼠調(diào)節(jié)性T細胞和Th1細胞比例顯著降低,Th17細胞和Th2細胞比例顯著升高。經(jīng)針刺干預(yù)后,與模型組(AHR組)比較,AAHR組調(diào)節(jié)性T細胞和Th1細胞比例顯著升高,Th17細胞和Th2細胞比例顯著降低(均P0.05)。結(jié)論:氣道高反應(yīng)模型表現(xiàn)出Th1/Th2和Treg/Th17細胞比例失衡的狀態(tài),并伴隨相應(yīng)的細胞因子分泌的紊亂,針刺大椎、肺俞、足三里穴可以調(diào)節(jié)T淋巴細胞比例及其炎癥因子的分泌,從而減輕氣道炎癥。第三節(jié) 針刺對氣道高反應(yīng)模型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬的影響目的:觀察針刺大椎、肺俞、足三里對氣道高反應(yīng)小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬的作用方法:一、氣道高反應(yīng)模型的構(gòu)建及分組干預(yù)二、指標(biāo)檢測1.RT-PCR和Western blot檢測各組小鼠肺組織自噬相關(guān)基因、蛋白ATG5、LC3II及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因、蛋白PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78的表達變化。2.透射電子顯微鏡觀察肺組織細胞超微結(jié)構(gòu),觀察自噬體的形成。結(jié)果:一、氣道高反應(yīng)模型組小鼠的自噬基因及蛋白ATG5、LC3II,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因及蛋白PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78的mRNA和蛋白表達水平,與Sham組比較,均明顯升高(均P0.05)。經(jīng)針刺干預(yù)后,上述基因和蛋白的表達水平表現(xiàn)出不同程度的下調(diào),差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。二、透射電鏡觀察,氣道高反應(yīng)模型組小鼠肺組織細胞超微結(jié)構(gòu)可見較多典型的自噬小體,多數(shù)呈現(xiàn)封閉的、圓球形的雙層膜結(jié)構(gòu)。針刺組自噬小體數(shù)量明顯減少。結(jié)論:氣道高反應(yīng)模型肺組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬相應(yīng)的基因和蛋白表達水平升高,針刺通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬相關(guān)基因和蛋白的表達改善模型氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。第四節(jié) 自噬基因ATG5在針刺調(diào)控氣道高反應(yīng)小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬誘導(dǎo)T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)中的作用目的:觀察ATG5在針刺調(diào)控氣道高反應(yīng)小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬-T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)中的作用。方法:一、制備ATG5基因CD4+條件性基因敲除小鼠二、氣道高反應(yīng)模型的構(gòu)建及分組干預(yù)18只ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠隨機分成3組,Sham(+)組、AHR(+)組(氣道高反應(yīng)模型組),AAHR(+)組(針刺治療組),每組6只。18只ATG5fl。x/floxCD4+Cre-小鼠隨機分成3組,Sham(-)組、AHR(-)組(氣道高反應(yīng)模型組),AAHR(-)組(針刺治療組),每組6只。模型建立方法同第一節(jié)。三、指標(biāo)檢測1.ATG5基因敲除小鼠的基因型鑒定。2.有創(chuàng)肺功能檢測法記錄乙酰甲膽堿刺激后氣道阻力改變百分比值。3.HE染色觀察各組小鼠肺組織病理切片中氣道與肺組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。4.瑞氏染色觀察并統(tǒng)計BALF中白細胞百分比變化。5.流式細胞術(shù)檢測脾臟調(diào)節(jié)性T細胞、Th17細胞、Th1細胞、Th2細胞,觀察T淋巴細胞亞群變化。6.ELISA法分別檢測血清和肺泡灌洗液(BALF)中TGF-β,IL-17,IFN-y,IL-4的含量變化。7.RT-PCR和Western blot檢測各組小鼠自噬相關(guān)ATG5、LC3II蛋白及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78的表達變化。8.透射電子顯微鏡觀察肺組織細胞超微結(jié)構(gòu)。結(jié)果:一、經(jīng)實驗室繁育,獲得F3代小鼠82只,其中flox純合且Cre陽性的小鼠ATG5flox/floxCD4+Cre+19 只,flox 純合且 Cre 陰性的小鼠 ATG5flox/floxCD4+Cre-20 只。各選擇18只進行后續(xù)實驗。二、肺功能檢測結(jié)果:ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠和 ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠在 Mch激發(fā)不同濃度時,AHR組RI增加百分比均明顯高于Sham組(P0.05);經(jīng)針刺治療后,AAHR組在Mch各濃度激發(fā)時的RI值變化百分比均小于AHR組,差異均具有顯著性(P0.05);同時,在 AHR 組和AAHR 組,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠與 ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠比較,RI增加百分比降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。說明模型小鼠氣道高反應(yīng)增強,而針刺和ATG5條件性基因敲除可減弱氣道高反應(yīng);針刺后的ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠氣道阻力更接近與正常對照組。三、肺組織病理HE檢測結(jié)果:ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠Sham組肺組織形態(tài)學(xué)與ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠Sham組肺組織形態(tài)學(xué)類似。ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠針刺組比ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠針刺組炎癥細胞浸潤明顯減弱。四、肺泡灌洗液瑞氏染色結(jié)果:對于ATG5fl。x/floxCD4+Cre-和ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠,BALF中細胞瑞氏染色結(jié)果計數(shù)分析發(fā)現(xiàn),AHR組BALF中白細胞總數(shù)、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞明顯高于Sham組,而巨噬細胞明顯低于Sham組。在AHR組中,與ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠相比,ATG5frox/floxCD4+Cre+小鼠白細胞總數(shù)、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞百分比顯著降低,淋巴細胞百分比顯著升高;在AAHR組中,與ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠相比,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠嗜酸性粒細胞、中性粒細胞百分比顯著降低;巨噬細胞和淋巴細胞百分比顯著升高。ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠AAHR組更接近于Sham組。五、脾臟細胞流式細胞分析結(jié)果:在ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠和ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠中,與Sham組比較,AHR組小鼠調(diào)節(jié)性T細胞和Th1細胞比例顯著降低,Th17細胞和Th2細胞比例顯著升高。經(jīng)針刺干預(yù)后,與AHR組比較,AAHR組調(diào)節(jié)性T細胞和Th1細胞比例顯著升高,Th17細胞和Th2細胞比例顯著降低(均P0.05)。在AHR 組中,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠比 ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠,調(diào)節(jié)性 T 細胞和 Th1細胞比例顯著升高,Th17細胞和Th2細胞比例顯著降低(均P0.05);在AAHR組中,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠比ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠調(diào)節(jié)性T細胞和Th1比例顯著升高,Th17細胞比例顯著降低(均P0.05);ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠針刺治療組脾臟T淋巴細胞比例更接近正常對照組。六、ELISA 結(jié)果:在 ATG5flox/floxCD4+Cre-和 Cre+小鼠血清和 BALF 中,AHR 組 TGF-β,IL-17,和IL-4含量均高于Sham組,而AHR組IFN-y含量低于Sham組(P0.05)。與AHR組比較,針刺AAHR組TGF-β,IL-17,和IL-4顯著降低,IFN-y含量顯著升高(P0.05)。與 ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠相比,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠 AHR 組血清中 IL-4 含量有所降低,IFN-y含量有所升高;BALF中TGF-β,IL-17,和IL-4顯著降低,IFN-y含量顯著升高;AAHR 組中,ATG5flox/flox。xCD4+Cre+比 ATG5flox/floxCD4+Cre-血清中 TGF-β和 IL-4 含量降低,IFN-y 含量升高(P0.05);BALF 中 TGF-β,IL-17 和 IL-4 顯著降低,IFN-y含量顯著升高。ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠AAHR組炎癥程度更低,更接近Sham組。七、RT-PCR 基因和 Western blot 蛋白檢測結(jié)果:在 ATG5flox/floxCD4+Cre-和ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠中,氣道高反應(yīng)模型組自噬基因ATG5、LC3II、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78的mRNA和蛋白表達水平,均明顯高于Sham組。經(jīng)針刺干預(yù)后,上述基因和蛋白的表達水平表現(xiàn)出不同程度的下調(diào),差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠AHR組ATG5和LC3的mRNA表達水平和自噬蛋白ATG5含量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78均低于ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠。AAHR 組中,與 ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠比較,ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠自噬基因 ATG5、LC3和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因PERK1含量降低;自噬蛋白ATG5、LC3和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白PERK1、IRE-1、ATF6、Grp78 含量降低,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠AAHR組小鼠自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度更低,更接近sham組。八、肺組織電鏡結(jié)果:在ATG5flox/floxCD4+Cre-小鼠中,AHR組小鼠肺組織細胞超微結(jié)構(gòu)可見較多典型的自噬小體,AAHR組肺組織細胞中自噬小體數(shù)量明顯減少。在ATG5flox/floxCD4+Cre+小鼠中,AHR組小鼠肺組織細胞超微結(jié)構(gòu)可見極少數(shù)量的自噬小體,而針刺組未發(fā)現(xiàn)典型的自噬小體結(jié)構(gòu)。結(jié)論:自噬基因ATG5可介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-自噬過程,調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群,調(diào)控氣道高反應(yīng)和氣道炎癥。針刺大椎、肺俞、足三里可調(diào)控ATG5基因表達,進而通過調(diào)控ER stress-自噬過程促進恢復(fù)T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)。
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R245
【圖文】：

采用平補平瀉法，每次留針２０邋ｍｉｎ，每隔５邋ｍｉｎ行針１次（以２００次／ｍｉｎ捻逡逑轉(zhuǎn)速度，捻針２０次為行針１次）。三組小鼠均于最后一次激發(fā)２４小時后檢測小鼠氣逡逑道反應(yīng)性和氣道炎癥（圖１，圖２）逡逑Ｄａｙ邋０邐７邐１４邋１５邐２７邐２８邐２９邐３０邐３１逡逑邐＞逡逑Ａ邐Ａ邐Ａ邋Ａ邐Ａ邋Ａ邐Ａ邐Ａ邐Ａ逡逑Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｓ邐Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ邐Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ邐Ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ逡逑（Ｉ．Ｐ．邋ｏｎ邋ｄａｙ邋０，７，１４）邐（邋ｅｖｅｒｙ邋ｏｔｈｅｒ邋ｄａｙ）邋（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ邋ｏｎ邋ｄａｙ邋２８，２９＾０）邋0ｎｄａｙ３１逡逑圖１針刺治療氣道高反應(yīng)模型流程圖逡逑Ｆｉｇ邋１邋Ｔｈｅ邋ｆｌｏｗ邋ｃｈａｒｔ邋ｏｆ邋ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ邋ｔｒｅａｔｍｅｎｔ邋ａｉｒｗａｙ邋ｏｆ邋ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ逡逑ｍｉｃｅ邋ｍｏｄｅｌ逡逑圖２邋ＯＶＡ致敏小鼠針刺治療圖片逡逑Ｆｉｇ２邋Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ邋ｔｈｅｒａｐｙ邋ｉｎ邋ＯＶＡ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｍｉｃｅ逡逑１８逡逑

邐基于自噬基因ＡＴＧ５探討針刺調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)Ｔ淋巴細胞亞群穩(wěn)態(tài)機制研究邐逡逑（二）氣道反應(yīng)性檢測逡逑氣道高反應(yīng)發(fā)作時通過檢測鼻部氣流與胸部氣流的相位差計算出特殊氣道阻力逡逑（ｓＲａｗ），用ｓＲａｗ可定量反映呼吸道氣流受限的程度。小鼠氣道反應(yīng)性的評價指標(biāo)逡逑為將每個ｐ－乙酰甲膽堿激發(fā)濃度測得的ｓＲａｗ值與基線ｓＲａｗ值之差除以基線ｓＲａｗ值逡逑Ｘ邋１００％。具體操作如下：逡逑１．嚴(yán)格按照儀器說明書進行無創(chuàng)氣道力學(xué)系統(tǒng)的校準(zhǔn)。逡逑２．基線ｓＲａｗ檢測：各個小鼠分別置于無創(chuàng)氣道力學(xué)檢測儀（ＮＡＭ）中霧化吸入逡逑生理鹽水３０ｕｌ，邋２ｍｉｎ，然后記錄ｓＲａｗ３ｍｉｎ，得到的ｓＲａｗ作為基線ｓＲａｗ，恢復(fù)２ｍｉｎ。逡逑３．梯度濃度乙酰甲膽堿（Ｍｃｈ）激發(fā)下檢測ｓＲａｗ：基線ｓＲａｗ檢測完成后，霧化逡逑吸入３．邋１２邋ｍｇ／ｍｌ邋Ｍｃｈ邋２邋ｍｉｎ，記錄ｓＲａｗ邋３ｍｉｎ，恢復(fù)２ｍｉｎ，檢測完成后依次增加Ｍｃｈ逡逑濃度（６．邋２５邋ｍｇ／ｍｌ，１２．５邋ｍｇ／ｍｌ，邋２５邋ｍｇ／ｍｌ，邋５０邋ｍｇ／ｍｌ），按照上述方法記錄梯度濃逡逑度激發(fā)下三組小鼠ｓＲａｗ的變化。（圖３）逡逑

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本文編號：2734689