【摘要】：背景和目的慢性乙型肝炎感染是一項重大公共衛(wèi)生問題,病情遷延不愈者可進展為肝硬化或肝癌并最終導(dǎo)致死亡。藥理研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)苦參類制劑具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤及免疫抑制等作用,在臨床上被用于治療慢性乙型肝炎。但是,在最新頒布的慢性乙型肝炎指南中并未對任何中醫(yī)藥治療進行推薦。本研究將對苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的臨床證據(jù)進行梳理,以期得出療效和安全性的可靠性結(jié)論,同時對臨床證據(jù)進行偏倚誤差矩陣的方法學探究。研究方法(研究一)向國際Cochrane協(xié)作組織肝膽病組提出系統(tǒng)評價題目注冊:苦參類制劑對比不治療或安慰劑治療慢性乙型肝炎。撰寫研究方案并發(fā)表(No.CD013089)。系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(Cochrane肝膽病組試驗注冊庫、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普、Sinomed等),獲取并篩選符合納入排除標準的隨機對照試驗,檢索截至2018年12月。研究對象為慢性乙型肝炎患者,允許其它合并癥。干預(yù)措施為苦參類制劑,不限制劑量療程等,排除含有苦參的中藥復(fù)方,對照措施為不治療或安慰劑,允許共同干預(yù)。主要結(jié)局指標為全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴重不良事件;次要結(jié)局為乙肝相關(guān)死亡率、乙肝相關(guān)發(fā)病率、非嚴重不良事件;探索性結(jié)局為血清HBV-DNA 陽性檢出率、血清HBeAg陽性檢出率。研究人員兩兩一組獨立提取資料并采用Cochrane風險評估工具進行質(zhì)量評價,文獻信息不全者采用打電話或發(fā)郵件的方式嘗試與作者取得聯(lián)系。采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行合并,采用TSA軟件計算meta分析所需樣本量,并在未達到所需樣本量進行統(tǒng)計學顯著性界值矯正。觀察森林圖并結(jié)合I2統(tǒng)計量評估異質(zhì)性。通過觀察漏斗圖結(jié)合統(tǒng)計學檢驗的方法檢測發(fā)表偏倚。采用GRADEpro GDT軟件制作證據(jù)概要表。(研究二)向國際Cochrane協(xié)作組織肝膽病組提出系統(tǒng)評價題目注冊:苦參類制劑對比其他療法治療慢性乙型肝炎。撰寫研究方案并發(fā)表(No.CD013106)。系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(Cochrane肝膽病組試驗注冊庫、CENTRAL、MEDLINE、Embase、Web of Science、知網(wǎng)、萬方、維普、Sinomed等),獲取并篩選符合納排標準的隨機對照試驗,檢索截至2018年12月。研究對象為慢性乙型肝炎患者,允許其它合并癥。干預(yù)對照類型為苦參類制劑對比其它抗病毒、免疫抑制、或保肝治療藥物,允許共同干預(yù)。主要結(jié)局指標為全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴重不良事件;次要結(jié)局為乙肝相關(guān)死亡率、乙肝相關(guān)發(fā)病率、非嚴重不良事件;探索性結(jié)局為血清HBV-DNA 陽性檢出率、血清HBeAg陽性檢出率。資料提取、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)合并、TSA分析、敏感性和亞組分析、GRADE評價方法與研究一方法一致。(研究三)以苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的臨床證據(jù)隨機對照試驗和meta分析為例,采用誤差矩陣工具對中醫(yī)藥臨床證據(jù)概覽進行了探索性評價,并對未來開展臨床研究提供方法學指導(dǎo)的改進意見。數(shù)據(jù)來源為研究一和研究二中納入的苦參制劑治療慢性乙型肝炎的隨機對照試驗以及檢索到的相關(guān)meta分析。三維誤差矩陣構(gòu)建包含四個步驟;1)評估系統(tǒng)誤差風險�？紤]證據(jù)類型和各類型研究的方法學質(zhì)量;2)評估隨機誤差風險。參照Cochrane手冊計算各結(jié)局指標效應(yīng)量的標準誤;3)評估設(shè)計誤差風險。依據(jù)臨床重要性和相關(guān)性,對結(jié)局指標進行排序。同時考慮研究人群選擇、干預(yù)措施設(shè)置、對照措施設(shè)置、研究場所和中心、研究類型(解釋性/實用性)、研究結(jié)構(gòu)(平行/交叉)、研究目標(優(yōu)效性/劣效性/等效性)、和數(shù)據(jù)分析單位等可能影響設(shè)計誤差風險的因素;4)依據(jù)前三個步驟評估結(jié)果,采用Excel表,分別以隨機誤差(x軸)、系統(tǒng)誤差(y軸)和設(shè)計誤差(z軸)構(gòu)建三維誤差矩陣圖。結(jié)果(研究一)(1)文獻檢索及篩選結(jié)果:共檢索到4044篇文獻,閱讀全文796篇后,排除文獻323篇,436篇文獻在嘗試聯(lián)系作者后仍未能獲得足夠信息以判斷是否屬于隨機對照試驗,因信息不全仍在等待列表,最終納入35項隨機對照試驗(37篇文獻),共3556名受試者。(2)研究質(zhì)量:所有試驗被評為高風險。(3)效應(yīng)量估計:1項試驗評估了全因死亡率,兩組均未出現(xiàn)死亡。10項試驗評估了嚴重不良事件發(fā)生率,兩組均未發(fā)生嚴重不良事件。未獲得健康相關(guān)生命質(zhì)量、乙型肝炎相關(guān)死亡率或發(fā)病率的數(shù)據(jù)。19項評估了非嚴重不良事件的試驗中,9項試驗兩組事件發(fā)生率均為0,剩余10項試驗進行meta分析,結(jié)果表明苦參類制劑組與對照組相比組間無統(tǒng)計學顯著性差異(RR1.10,95%CI 0.76 to 1.59;I2=49%;10項試驗,1050人);對于血清HBV-DNA和HBeAg陽性檢出率指標,meta分析結(jié)果顯示苦參類制劑組陽性檢出率更低,差異具有統(tǒng)計學顯著性(HBV-DNA陽性檢出率:RR 0.61,95%CI 0.55 to 0.68;I2=56%;29項試驗,2914人;HBeAg陽性檢出率:RR 0.71,95%CI 0.66 to 0.76;I2=19%;20項試驗,2129人)。對非嚴重不良事件分開報告分析,苦參類制劑組可能增加消化系統(tǒng)癥狀、疲勞、尿黃、黃疸的風險、降低腹脹的風險。后驗性ALT復(fù)常率meta分析顯示苦參類制劑組ALT復(fù)常率更高,差異具有統(tǒng)計學顯著性(RR 1.32,95%CI 1.21 to 1.44;I2=15%;8項試驗,739人)(4)TSA分析:TSA分析表明非嚴重不良事件mmeta分析尚需納入更多試驗,而血清HBV-DNA、HBeAg、、ALT復(fù)常率的meta分析達到了所需樣本量。(5)敏感性分析和亞組分析:敏感性分析結(jié)果提示缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果沒有影響。亞組分析表明與口服膠囊和混合給藥途徑相比,靜脈滴注可能會增加不良事件發(fā)生的風險。(6)GRADE評價:證據(jù)質(zhì)量受到納入研究偏倚風險、異質(zhì)性、不精確性、和發(fā)表偏倚影響,證據(jù)等級為極低。(研究二)(1)文獻檢索及篩選結(jié)果:共檢索到4044篇文獻,閱讀全文排除符合文獻后剩余119篇,109篇文獻在嘗試聯(lián)系作者后仍為能獲得足夠信息以判斷是否是隨機對照試驗而暫未納入,最終納入10項試驗,涉及898名受試者。(2)研究質(zhì)量:所有試驗被評為高風險。(3)效應(yīng)量估計:10項試驗中苦參類制劑的劑型和給藥途徑包括膠囊口服、靜脈滴注、和肌肉注射,療程為1到12個月不等。對照藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、干擾素、硫普羅寧、胸腺肽和其它中藥。未獲得死亡率、嚴重不良事件、健康相關(guān)生命質(zhì)量、乙型肝炎相關(guān)發(fā)病率的數(shù)據(jù)。其它療法相比,苦參類制劑對非嚴重不良事件(RR0.86,95%CI0.42to1.75;I2=0%;2項實驗,163人)和血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)((RR 1.14,95%CI 0.81 to 1.63;I2=92%;8項試驗,719人)的效果尚不清楚。而苦參類制劑可能有助于血清HBeAg的陰轉(zhuǎn)(RR 0.86,95%CI 0.75 to 0.98;I2=43%;7項試驗,588人)及增加ALT復(fù)常率(RR 1.40,95%CI 1.13 to 1.73;I2=24%;4項試驗,375人)。(4)TSA分析:TSA分析表明所有meta分析均未達到所需樣本量。(5)敏感性分析和亞組分析:敏感性分析結(jié)果提示缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果沒有影響。亞組分析結(jié)果顯示苦參類制劑的劑型和給藥途徑(P=0.002)、以及對照藥物的設(shè)置(P0.00001)可能對血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)的效果產(chǎn)生影響。(6)GRADE評價:證據(jù)質(zhì)量受到納入研究偏倚風險、異質(zhì)性、不精確性、和發(fā)表偏倚影響,證據(jù)等級為極低。(研究三)對苦參類制劑治療慢性乙型肝炎的隨機對照試驗和已發(fā)表的相關(guān)meta分析進行評估,雖然隨機對照試驗和meta分析的研究類型證據(jù)等級相對較高,但ROB評價和嚴格評價發(fā)現(xiàn)所有臨床試驗和meta分析方法學質(zhì)量較低,系統(tǒng)偏倚風險較高;在meta分析證據(jù)等級水平下,對于全因死亡和非嚴重不良事件,當前研究的隨機誤差存在顯著風險(SE=0.36和SE=0.35)。對于嚴重不良事件結(jié)局,當前研究的隨機誤差風險為中等風險(SE=0.22)。對于血清HBV-DNA 陽性檢出率和血清HBeAg 陽性檢出率,隨機誤差風險為低到中等風險(SE0.16和SE0.21)。此外三維矩陣圖中存在大量灰色斷層,表明當前研究存在設(shè)計誤差風險,主要體現(xiàn)在研究人群診斷和納入標準不清晰合理,干預(yù)措施和對照措施設(shè)置不清楚恰當、研究中心為單中心、研究無法判斷為采用了優(yōu)效性和實用性設(shè)計。結(jié)論和意義對臨床實踐的意義:當前臨床試驗多缺乏臨床相關(guān)結(jié)局指標的數(shù)據(jù),如全因死亡率、健康相關(guān)生命質(zhì)量、嚴重不良事件、乙肝相關(guān)死亡率和發(fā)病率。與安慰劑或不治療相比,苦參類制劑在HBV-DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)及ALT復(fù)常率方面效果更好,而不良事件發(fā)生率暫未發(fā)現(xiàn)存在差異;與其它藥物相比,苦參類制劑HBeAg陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常效果可能更好,暫未發(fā)現(xiàn)存在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)和不良事件發(fā)生率的差異。苦參類制劑對于抑制病毒復(fù)制及改善肝功可能具有一定效果,但對于能否延緩疾病進展、改善生活質(zhì)量并降低死亡發(fā)生率尚不清楚。對未來研究的意義:建議未來開展更多高質(zhì)量研究對苦參類制劑對臨床終點結(jié)局的影響進行評估。三維誤差矩陣圖顯示當前研究在系統(tǒng)誤差、隨機誤差、和設(shè)計誤差方面均存在一定風險,未來研究可從降低三個誤差維度風險方面入手進行改進,以提高未來證據(jù)的真實性和可靠性。三維誤差矩陣工具可作為證據(jù)合并和GRADE評估的補充方法,對證據(jù)整體進行概覽,具體方法學有待進一步改進。
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R259
【圖文】：

逑３．３納入研究質(zhì)量逡逑圖２－２和圖２－３呈現(xiàn)了納入研究整體的偏倚風險評估情況。大多數(shù)研究由于報告不逡逑清晰且嘗試與原作者聯(lián)系失畋，多數(shù)偏倚條目風險被評為不確定。逡逑Ｒａｎｄｏｍ邋ｓｅｑｕｅｎｃｅ邋ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ邋（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）逡逑Ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ邋ｃｏｎｃｅａｌｍｅｎｔ邋（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邋Ｂ邐Ｂ逡逑日ｌｉｎｄｉｎｇ邋ｏｆ邋ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ邋ａｎｄ邋ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ邋（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ邋ｂ丨ａｓ）逡逑Ｂｌｉｎｄｉｎｇ邋ｏｆ邋ｏｕｔｃｏｍｅ邋ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ邋（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邐Ｉ逡逑Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ邋ｏｕｔｃｏｍｅ邋ｄａｔａ邋（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ邋ｂｉａｓ）邋ＩＨ＾Ｉ逡逑Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ邋ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ邋（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ邋ｂｉａｓ）邋Ｉ邐ＺＺＨ逡逑Ｏｔｈｅｒ邋ｂｉａｓ逡逑０％邐２５％邐５０％邋ｉｔ％￣￣１００％＇逡逑Ｂｌｏｗ邋ｒｉｓｋ邋ｏｆ邋ｂｉａｓ邐Ｑ邋Ｕｎｃｌｅａｒ邋ｒｉｓｋ邋ｏｆ邋ｂｉａｓ邐■ＨｉｇＭｓｋｏｆｂｉａｓ逡逑圖２－２納入研究的各風險偏倚條目評估逡逑分配序列產(chǎn)生及隱藏（選抒偏倚）：所有試驗都采用了隨機數(shù)字表、拋硬幣、拙簽逡逑或抓球的方式來生成隨機序列。只有２項試驗采用了恰當?shù)姆椒▽Ψ峙湫蛄羞M行了隱藏逡逑［７９＇８５１；邋３項試驗表明未對分配序列隱藏，因此被評為高風險［８６’９２’，其余３０項試驗因逡逑為作者未報告是如何進行分配隱藏的

嚴重不良事件發(fā)生率：１０項試驗，涉及１１４０名受試者，報告了嚴重不良事件這一逡逑結(jié)局指標；１０項研究均報告苦參類制劑組和對照組未發(fā)生嚴重不良事件（ＲＤ邋０．邋００，邋９５％ＣＩ逡逑－０．０１邋到邋０．０１）邋［７４，７６，７９，８丨，８２，８５，８８，８９，９３，１０１］（圖２－５）。逡逑５６逡逑

【參考文獻】

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1 柴躍峰;;苦參素聯(lián)合干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J];中國基層醫(yī)藥;2018年15期

2 羅艷芳;陳小武;曹群朵;;慢性乙肝患者抑郁焦慮狀況及其影響因素分析[J];國際護理學雜志;2016年18期

3 潘艷琳;何明;劉鋒;肖淋;林麗芳;;苦參及其制劑不良反應(yīng)文獻回顧[J];海峽藥學;2015年11期

4 黃悅勤;;醫(yī)學科研中隨機誤差控制和樣本量確定[J];中國心理衛(wèi)生雜志;2015年11期

5 張慶娟;;替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝的最佳療程觀察及聯(lián)合用藥可行性[J];轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志;2015年07期

6 葉丹;王鳳玲;;恩替卡韋聯(lián)合苦參素治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的近期療效研究[J];中國現(xiàn)代醫(yī)生;2015年17期

7 張東芳;;探討中醫(yī)治療脂肪性肝病的臨床療效[J];中國衛(wèi)生標準管理;2015年10期

8 黃丹;賴玲;;苦參堿劑型的研究進展[J];廣西醫(yī)科大學學報;2014年06期

9 毛忠懿;肖敏;吳雄健;陶立剛;;丹參酮ⅡA、苦參素聯(lián)合治療對慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標的影響[J];實用臨床醫(yī)學;2014年02期

10 申婷;游晶;范晶華;楊微波;陳和敏;;慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展[J];實用醫(yī)學雜志;2014年03期

本文編號：2724904