【摘要】：背景糖尿病(diabetesmellitus,DM)是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的三大慢性病之一。糖尿病性勃起障礙(diabetes-induced erectile dysfunction,DIED)是糖尿病常見并發(fā)癥之一。早在1992年美國國立衛(wèi)生院專家會議就確定了DM是男女兩性性功能障礙的重要病因。DM患者勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)的發(fā)病率是非DM患者的1.9-5倍,世界范圍內(nèi)所報道的DIED發(fā)病率為20%-75%。中國作為糖尿病第一大國,預(yù)計到2025年,中國DIED患者會達(dá)到4000萬。DIED屬于血管性ED的范圍,其發(fā)生的病理基礎(chǔ)與陰莖血管內(nèi)皮功能受損密切相關(guān),即DM主要是通過影響血管內(nèi)皮功能而導(dǎo)致ED。因此,深入研究DIED可能的血管內(nèi)皮功能相關(guān)機(jī)制,有助于發(fā)現(xiàn)DIED治療的新靶點,為尋找更為安全有效的治療藥物提供可靠依據(jù)。目的本研究通過臨床和實驗兩大部分,旨在進(jìn)一步明確“活血通絡(luò)起痿湯”聯(lián)合小劑量他達(dá)拉非治療DIED患者的臨床療效以及探索活血通絡(luò)藥對“水蛭-蜈蚣”對于DIED大鼠的可能的作用機(jī)制,以期為本方劑提供更多的臨床及機(jī)制證據(jù)。方法臨床研究:采用臨床隨機(jī)對照研究。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的DIED患者,記錄患者的一般資料、癥狀、體征、治療史及合并疾病等情況,進(jìn)行相關(guān)中醫(yī)證候評分并記錄。66例患者均給予以活血通絡(luò)起痿湯配方顆粒口服,治療周期為28天。分別記錄每個患者治療前后的國際勃起功能指數(shù)(International Index of Erectile Function5,IIEF-5)評分、中醫(yī)癥狀積分變化情況,詳細(xì)記錄患者在用藥期間的各種不良反應(yīng)。觀察活血通絡(luò)起痿湯對DIED的臨床療效,計算并對比兩組治療的有效率及中醫(yī)證候積分改變程度。實驗研究:50只雄性SD大鼠,隨機(jī)分為空白對照組、模型對照組、陽性對照組、中藥高劑量組、中藥低劑量組五組,每組10只。空白對照組采用去離子水干預(yù)8周,各DM模型組采用55mg/kg的鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ)干預(yù)一次,STZ注射10周后,對存活的糖尿病大鼠進(jìn)行篩選。對空白對照組和STZ模型組采用去離子水灌胃,陽性對照組采用0.5mg/kg/d的他達(dá)拉非(相當(dāng)于人體用藥6倍)進(jìn)行灌胃干預(yù),藥對高劑量組采用0.6mg/kg/d“水蛭-蜈蚣”顆粒水懸液(相當(dāng)于人體用藥12倍),藥對低劑量組0.15mg/kg/d“水蛭-蜈蚣”顆粒水懸液(相當(dāng)于人體用藥3倍),每日一次,均干預(yù)8周。觀察活血通絡(luò)藥對“水蛭-蜈蚣”對DIED大鼠模型的一般情況、血糖水平、海綿體內(nèi)皮細(xì)胞病理形態(tài)學(xué)、陰莖組織超微結(jié)構(gòu)、海綿體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物(LOX-1)、內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)粘附分子(sE-selectin、sICAM-1)以及陰莖組織中nNOS、eNOS、NOS、PDE5蛋白及mRNA表達(dá)的影響情況。結(jié)果臨床研究:治療組患者的IIEF-5評分改善優(yōu)于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;治療后對照組在中醫(yī)證候總評積分改善優(yōu)于對照組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;治療組臨床總有效率為81.8%;對照組總有效率為51.5%,經(jīng)卡方檢驗,兩組有效率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;治療過程中共發(fā)生不良反應(yīng)4例,其中治療組出現(xiàn)2例頭痛,對照組出現(xiàn)1例面部潮紅,1例輕度腰痛,上述癥狀均為輕度,可自行緩解,均未做任何特殊處理。實驗研究:1.經(jīng)藥物干預(yù)后,各組DIED模型大鼠之間一般狀態(tài)、體質(zhì)量并未顯示出明顯差異,P0.05;血糖水平方面,藥對組血糖水平相較于模型組與他達(dá)拉非組更理想,但DIED各組大鼠之間血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;陰莖勃起頻數(shù)方面,藥對高、低劑量組以及他達(dá)拉非組大鼠低于空白組但高于模型組大鼠,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;2.血清檢測中,各組DM大鼠血清中LOX-1、sE-selectin、sICAM-1表達(dá)高于空白組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;藥對高、低劑量組、他達(dá)拉非組與模型對照組相比,血清中LOX-1、sE-selectin、sICAM-1表達(dá)更低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,且藥對高劑量組抑制效果更明顯,P0.05;3.在陰莖組織超微結(jié)構(gòu)的觀察中,治療后藥對組、他達(dá)拉非組大鼠血竇分布較模型組相對規(guī)則,內(nèi)皮細(xì)胞密度增加,部分血竇隙內(nèi)可見紅細(xì)胞。同時在透射電鏡觀察下,模型組內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜破損、腫脹、細(xì)胞器明顯減少甚至無細(xì)胞器,核染色質(zhì)邊集濃縮。經(jīng)藥物干預(yù)后,藥對組、他達(dá)拉非組可見一定程度的內(nèi)皮增生,此外,可見細(xì)胞核結(jié)構(gòu)完整,線粒體、高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器明顯增多或者趨于正常等變化;4.通過Western blot檢測蛋白,DIED各組大鼠在eNOS蛋白表達(dá)上無差異;nNOS蛋白表達(dá)上模型組低于空白組,藥對組以及他達(dá)拉非組高于模型組,以上差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,且藥對高劑量組優(yōu)于藥對低劑量組與他達(dá)拉非組;NOS蛋白表達(dá)上模型組低于空白組,藥對組以及他達(dá)拉非組均高于模型組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,且藥對高劑量優(yōu)于藥對低劑量組;陰莖組織PDE5蛋白表達(dá)中,模型組表達(dá)水平低于空白組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;藥對低劑量組表達(dá)水平與模型組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,但藥對高劑量組和他達(dá)拉非組與模型組相比表達(dá)水平存在明顯上調(diào),P0.05;5.通過RT-PCR檢測mRNA,DIED各組大鼠在eNOS mRNA表達(dá)上無差異;nNOS mRNA表達(dá)上模型組低于空白組,藥對組以及他達(dá)拉非組高于模型組,以上差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,且藥對高劑量組優(yōu)于藥對低劑量組與他達(dá)拉非組;NOS mRNA表達(dá)上模型組低于空白組,藥對組以及他達(dá)拉非組均高于模型組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,且藥對高劑量優(yōu)于藥對低劑量組;陰莖組織PDE5mRNA表達(dá)中,模型組表達(dá)水平低于空白組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05;藥對低劑量組表達(dá)水平與模型組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,但藥對高劑量組和他達(dá)拉非組與模型組相比表達(dá)水平存在明顯上調(diào),P0.05;相關(guān)mRNA與蛋白在表達(dá)上具有一致性。結(jié)論1.以活血通絡(luò)起痿湯為代表方的活血通絡(luò)法能夠安全有效的改善血瘀腎虛型DIED患者的勃起功能及全身癥狀;2.“水蛭-蜈蚣”藥對可以改善DIED大鼠勃起頻數(shù),提高勃起狀態(tài),以及降低血清LOX-1、sE-selectin、sICAM-1水平,其中藥對高劑量組效果更明顯;3.“水蛭-蜈蚣”藥對在高劑量狀態(tài)下能夠通過上調(diào)nNOS、NOS蛋白的mRNA進(jìn)而增加蛋白含量,具體機(jī)制可能是通過抑制PED5活性從而達(dá)到類似PDE5抑制劑的作用。
【圖文】：

組有效病例數(shù)為３３例，其中治愈患者數(shù)量４例，顯效患者數(shù)量４例，有效患者數(shù)量９逡逑例，無效患者數(shù)量１６例，總有效率為５１．５％。經(jīng)ｘ２檢驗，兩組有效率的差異具有統(tǒng)計學(xué)逡逑意義，見表２、圖２。逡逑３９逡逑

２．３邋１１ＥＦ－５邋評分逡逑經(jīng)過治療后兩組ＩＩＥＦ－５評分與治療前相比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異，Ｐ＜０．０５；經(jīng)過治逡逑療后兩組間ＩＩＥＦ－５評分有統(tǒng)計學(xué)差異，Ｐ＜０．０５，見表３、圖３。逡逑表３兩組患者治療前后１１ＥＦ－５評分比較（ｉ±ｓ）逡逑組別邐完成例數(shù)邐治療前邐治療后逡逑治療組邐３３邐１０．７６±４．７０邐１９．７９±３．９９＃＊逡逑對照組邐３３邐１２．３９±４．２８邐１７．３６±４．０９＃逡逑注：經(jīng)統(tǒng)計，兩組患者在治療前ＵＥＦ－５評分不服從正態(tài)分布，經(jīng)非參數(shù)檢驗，，Ｚ＝－１．３５７，邋Ｐ＝０．１７５＞０．０５，逡逑兩組治療前ＵＥＦ－５評分無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組數(shù)據(jù)用非參數(shù)檢驗，＃Ｐ＜０．０５，治療前后１ＩＥＦ－５評分均逡逑有統(tǒng)計學(xué)差異。兩組治療后評分經(jīng)非參數(shù)檢驗統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，Ｚ＝－２．１５丨，※Ｐ＝（）．０３１＜０．０５，差異有統(tǒng)逡逑計學(xué)意義。逡逑＿邐Ｉ邋＿逡逑圖３治療前后１１ＥＦ－５評分比較逡逑４０逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R259;R277.5

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本文編號：2662955