【摘要】：研究一中醫(yī)藥治療化療失敗后晚期結(jié)直腸癌前瞻性隊列研究及預(yù)后因素分析[目的]1.評估中醫(yī)藥治療化療失敗后晚期結(jié)直腸癌患者的生存療效,闡述與驗證中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌進展過程中的地位與作用。2.進一步挖掘中醫(yī)藥治療化療失敗后晚期結(jié)直腸癌患者生存的獲益特征及預(yù)后因素。[方法]本試驗采用前瞻性、多中心、隊列試驗的方法,收集中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、中國人民解放軍軍總醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院7家中心的化療失敗后晚期結(jié)直腸癌患者。依照患者的意愿將入組患者分為中西醫(yī)結(jié)合組、西醫(yī)組和中醫(yī)組。三組病例如因各種原因出現(xiàn)隊列遷移,則由統(tǒng)計學(xué)家和臨床專家一同按照患者實際接受治療情況劃分隊列,并進行多種亞組分析。入組后進行隨訪至課題結(jié)束或患者死亡,統(tǒng)計三組患者總生存期及無進展生存期。本研究依托于北京市科委研發(fā)攻關(guān)項目“中醫(yī)藥治療晚期結(jié)直腸癌療效與安全性評價(D161100005116002)”,起止時間為2016年01月至2020年03日。該項目于2016年8月30日通過中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會審批(批件號:2016XLA121-3),并于clinical trial s.gov 網(wǎng)站進行注冊(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02923622)。課題執(zhí)行期間由北京市岐黃藥品臨床研究中心擔(dān)任項目質(zhì)控以及監(jiān)察工作。[結(jié)果]1.一般資料本次期中分析截止至2018年11月30日,共納入254例受試者。經(jīng)隊列遷移統(tǒng)計分析后最終形成隊列西醫(yī)組77人,中西醫(yī)結(jié)合組95人,中醫(yī)組82人。中位隨訪時間,西醫(yī)組10.63個月,中西醫(yī)結(jié)合組13.33個月,中醫(yī)組9.10個月。中醫(yī)組中位中藥暴露時間為2.67個月,最長暴露時間為24.63個月。中西醫(yī)結(jié)合組中位中藥暴露時間為3.67個月,最長暴露時間為19.47個月。三組B MI、原發(fā)部位、確診Ⅳ期時間、病理類型、分化程度無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。2.生存分析2.1總體無進展生存期分析無進展生存期(PFS,progression-free survival)分別為西醫(yī)組5.4個月,中西醫(yī)結(jié)合組6.13個月,中醫(yī)組5.13個月,三組無明顯差異(p0.05)。PFS兩兩比較各組間的死亡風(fēng)險亦未見明顯區(qū)別(p0.05)。2.2總體中位生存期分析總體中位生存期(mOS,median Overall Survival),西醫(yī)組8.5個月,中西醫(yī)結(jié)合組13.10個月,中醫(yī)組6.87個月(p=0.002)。一年生存率分別為48.98%、57.98%、33.98%。中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組比較,死亡風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異(HR=0.865,95%CI 0.694-1.078,p0.05)。西醫(yī)組與中醫(yī)組相比,降低死亡風(fēng)險約59%(HR=1.593,95%CI 1.033-2.456,p=0.035)。中西醫(yī)結(jié)合組與中醫(yī)組相比,死亡風(fēng)險降低 50%(HR=0.496,95%CI 0.33-0.746,p0.001)。2.3中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組亞組生存分析KPS80分的患者中,中西醫(yī)結(jié)合組相比較西醫(yī)組,OS延長了 3.77個月(9個月vs 5.23個月,p=0.030),且降低死亡風(fēng)險約49%(HR=0.516,95%CI 0.272-0.979,p=0.043)。2.4西醫(yī)組與中醫(yī)組亞組生存分析在結(jié)腸癌亞組中,西醫(yī)組OS延長了 1.27個月(7個月vs5.73個月,p=0.048),但降低死亡風(fēng)險上兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。確診IV期時間≤18個月亞組中,西醫(yī)組降低了 1.49 倍的死亡風(fēng)險(HR=2.49,95%CI 1.438-4.31,p=0.001),且中位OS未達到,中醫(yī)組為5.5個月(p0.001)。2.5中西醫(yī)結(jié)合與中醫(yī)組亞組生存分析中西醫(yī)結(jié)合組可降低男性、≥65歲、左右半結(jié)腸、轉(zhuǎn)移器官≥2處、無肝轉(zhuǎn)移者、KPS80分及確診Ⅳ期時間≥18個月亞組患者的死亡風(fēng)險(p0.05),并延長 OS(p0.05)。3.COX多因素分析3.1單因素分析結(jié)果右半結(jié)腸發(fā)生死亡的風(fēng)險為左半結(jié)腸1.67倍(HR=1.670,95%CI 1.144-2.437,p=0.008),直腸癌發(fā)生死亡的風(fēng)險是結(jié)腸癌的0.63倍(HR=0.634,95%C 1 0.440-0.914,p=0.017)。轉(zhuǎn)移器官≥2處者發(fā)生死亡風(fēng)險是只有1處的1.55倍(HR=1.552,95%CI 1.061-2.270,p=0.023)。KPS 評分 80 分以下的患者死亡風(fēng)險增加了 1.72 倍(HR=2.718,95%CI 1.895-3.899,p0.001)。合并有肝轉(zhuǎn)移的患者死亡風(fēng)險增加了 52.9%(HR=1.529,95%CI 1.079-2.167,p=0.017)。中藥暴露時間每延長3個月可降低約56%的死亡風(fēng)險(HR=0.444,95%C 1 0.340-0.581,p0.001)。西醫(yī)抗腫瘤治療可降低死亡風(fēng)險約45%(HR=0.549,95%CI 0.384-0.785,p=0.001)。3.2 COX多因素分析結(jié)果3.2.1總體多因素分析:中藥暴露時間及西醫(yī)抗腫瘤治療是獨立保護因素(分別HR=0.368,95%CI 0.271-0.5,p0.001;HR=0.492,95%CI 0.324-0.747,p0.001),而KPS80分為影響生存的獨立危險因素(HR=2.384,95%CI 1.579-3.599,p0.001)。3.2.2對中西醫(yī)結(jié)合組及中醫(yī)組人群進行多因素分析:KPS80分依然為影響生存的獨立危險因素(HR=1.914,95%CI1.199-3.058,p=0.007),中藥暴露時間、西醫(yī)抗腫瘤治療為獨立保護因素(p0.01)。相對于肝腎不足證、痰濕內(nèi)蘊證、瘀毒內(nèi)阻證、氣血兩虧證及其他證型,脾腎兩虛型為獨立保護因素(HR=0.478,95%CI 0.298-0.767,p=0.002)。[結(jié)論]1.中西醫(yī)結(jié)合治療、西醫(yī)治療與中醫(yī)治療在改善無進展生存期上無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。2.與西醫(yī)治療相比,中西醫(yī)結(jié)合治療具有延長化療失敗后晚期結(jié)直腸癌生存期的趨勢,且KPS評分80分可能為中西醫(yī)結(jié)合治療獲益人群的主要特征。3.西醫(yī)組與中醫(yī)組比較,總體OS延長1.63個月。亞組分析提示西醫(yī)組可以延長原發(fā)部位在結(jié)腸以及確診Ⅳ期時間≤18個月的患者生存期;中醫(yī)組在性別、年齡、體力狀況、腫瘤負荷、是否合并肝轉(zhuǎn)移等亞組中位生存期與西醫(yī)組無統(tǒng)計學(xué)差異。4.基線特征均齊的條件下,中西醫(yī)結(jié)合治療較中醫(yī)治療,總體中位生存期明顯提高,且降低了死亡風(fēng)險。5.KPS評分80分為獨立危險因素,中藥暴露時間、西醫(yī)抗腫瘤治療以及脾腎兩虛證型均為獨立保護因素。研究二基于NGS檢測ctDNA與化療失敗后晚期結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究[目的]通過對接受中醫(yī)干預(yù)的化療失敗后晚期結(jié)直腸癌患者進行ctDNA檢測,從而探索ctDNA與臨床因素及生存預(yù)后的關(guān)系。[方法]對自愿進行ctDNA檢測的入組患者進行血樣采集,并采用高通量二代基因測序的液體活檢技術(shù),利用定制的覆蓋416個腫瘤相關(guān)基因探針的Genese eq One NGS面板進行ctDNA檢測。[結(jié)果]1.一般資料在38例化療失敗后晚期結(jié)直腸癌受試者中,有24例(63.16%)血漿中檢測出腫瘤相關(guān)基因,其中年齡≥65歲者15人(39.5%),65歲有23人(60.5%),男性19人(50%),女性19人(50%)。中醫(yī)證型包括脾腎兩虛、肝腎不足、痰濕內(nèi)蘊、瘀毒內(nèi)阻、氣血兩虧。2.血液細胞腫瘤基因突變檢測結(jié)果最常見的前20位與大腸癌相關(guān)的基因依次為TP53、APC、KRAS、PIK3C A、TOP1、SRC、FBXW7、SMAD4、FLT1、BRAF、ERBB2、MTOR、SMAD 3、POLE、CTNNB1、FAT1、ABCB1、SMAD2、FLT4、GNAS。3.ctDNA突變與預(yù)后分析ctDNA高突變組中位OS與低突變組存在明顯差異(11.0個月vs 18.5個月,p=0.015)。KRAS突變型的患者較KRAS野生型預(yù)后更差(11.0個月vs 18.5個月,p=0.015)。TP53、APC的基因狀態(tài)與生存無明顯相關(guān)性(p0.05)。4.基因突變與臨床因素的關(guān)系TP53基因突變,在左右半結(jié)腸中具有統(tǒng)計學(xué)意義(56.67%vs 12.50%,p=0.045),在是否合并肝轉(zhuǎn)移中具有統(tǒng)計學(xué)差異(66.67%vs29.41%,p=0.022),轉(zhuǎn)移器官數(shù)目≥2的患者中突變更多(65.00%vs33.33%,p=0.049),且中醫(yī)脾腎兩虛型患者TP53突變明顯多于非脾腎兩虛型(78.57%vs33.33%,p=0.017)。APC基因突變,在是否合并肝轉(zhuǎn)移中具有統(tǒng)計學(xué)差異(61.90%vs23.53%,p=0.025)。K RAS基因突變,有肝轉(zhuǎn)移的患者高于無肝轉(zhuǎn)移者(47.62%vs17.65%,p=0.048),多器官轉(zhuǎn)移者較單器官轉(zhuǎn)移者發(fā)生比例更高(55.00%vs11.11,p=0.006)。[結(jié)論]1.在化療失敗后晚期結(jié)直腸癌中,ctDNA突變頻率與中醫(yī)藥療效有明顯的相關(guān)性。2.KRAS突變者預(yù)后較差,肝轉(zhuǎn)移、多器官轉(zhuǎn)移的患者KRAS突變較顯著。3.左半結(jié)腸、肝轉(zhuǎn)移、多器官轉(zhuǎn)移及脾腎兩虛證型患者TP53突變比例較高,但未發(fā)現(xiàn)TP53與預(yù)后的相關(guān)性。4.合并肝轉(zhuǎn)移的患者APC突變比例高于無肝轉(zhuǎn)移者,但未觀察到APC與預(yù)后的關(guān)系。
【圖文】：
例遷移至中醫(yī)組，２例自中醫(yī)組遷入，４例自中西醫(yī)結(jié)合組遷入。中西醫(yī)結(jié)合組逡逑初始７３例，８例遷出，３０例遷入。最終形成隊列為西醫(yī)組７７人，中西醫(yī)結(jié)合逡逑組９５人，中醫(yī)組８２人，各中心入組情況詳見圖１。中位隨訪時間，西醫(yī)組１０．逡逑６３個月，中西醫(yī)結(jié)合組１３．３３個月，中醫(yī)組９．１０個月。中醫(yī)組中位中藥暴露時逡逑間為２．６７個月，最長暴露時間為２４．６３個月。中西醫(yī)結(jié)合組中位中藥暴露時間逡逑為３．６７個月，最長暴露時間為１９．４７個月。三組受試者入組后接受的治療方法逡逑詳見表１。基線特征中，三組ＢＭＩ、原發(fā)部位、確診ＩＶ期時間、病理類型、分逡逑化程度無統(tǒng)計學(xué)差異０＞0．0５）（具體見表２－表５）。逡逑５３逡逑
通過對總體ＰＦＳ進行分析發(fā)現(xiàn)，西醫(yī)組ＰＦＳ邋５．４個月，中西醫(yī)結(jié)合組６．１３逡逑個月，，中醫(yī)組５．１３個月（ｐ＞０．０５），兩兩比較各組間死亡風(fēng)險未見明顯統(tǒng)計學(xué)差逡逑異（；？＞０＿０５）。（見表邋６、表邋７、圖邋２）逡逑邐表６總體無進展生存期結(jié)果邐逡逑西醫(yī)組邐中西醫(yī)結(jié)合組邋中醫(yī)組邋合計逡逑入組例數(shù)邐７７邐９５邐８２邐２５４逡逑死亡例數(shù)邐５４邐７０邐５４邐１７８逡逑刪失例數(shù)邐２３邐２５邐２８邐７６逡逑一年生存率邐２６．９６％邐２２．６４％邐２６．９９％逡逑中位無進展生存期逡逑Ｑ、邐５．４邐６．１３邐５．１３逡逑（月）表７總體ＰＦＳ風(fēng)險比逡逑ＨＲ（９５％置信區(qū)間）邐ｐ值逡逑中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)組邐０．９７２（０．８１３－１．１６２）邐０．７５８５逡逑中西醫(yī)結(jié)合組與中醫(yī)組邐０．９８１（０．６８７－１．４）邐０．９１３８逡逑中醫(yī)組與西醫(yī)組邐０．９９（０．６７７－１．４４８）邐０．９５７９邐逡逑Ｐｒｏｄｕｃｔ－Ｌｉｍｉｔ邋生存估計逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R273
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8 郝潔;祛邪膠囊治療晚期結(jié)直腸癌的隨機對照研究及優(yōu)劣勢病例特點初探[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2017年
9 黃明月;三種化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年
10 張露露;晚期結(jié)直腸癌中醫(yī)綜合治療方案分析及定性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2012年
本文編號：
2621067
