本文選題：調(diào)肝啟樞化濁法　切入點(diǎn)：骨質(zhì)疏松癥　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)是多種原因引起的一種以骨組織含量減少,骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征,致使骨的脆性增加、強(qiáng)度降低而導(dǎo)致易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病,是一種與糖、脂代謝等密切相關(guān)的代謝性骨病。以疼痛、骨折以及呼吸困難為最主要癥狀。因受衰老和體內(nèi)激素水平下降的影響,絕經(jīng)后女性約占總患病人數(shù)70%以上,成為該病最大受害人群。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì),骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷攀升,已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問題。目前防治骨質(zhì)疏松癥的藥物主要是化學(xué)合成藥,多僅注重對骨代謝本身的調(diào)節(jié),且多為單靶點(diǎn)治療,忽視對機(jī)體整體代謝狀態(tài)的調(diào)整,存在療效不佳、或副作用較大,依從性差等不足,急需研發(fā)更加安全有效的防治藥物。中藥及其復(fù)方具有取材天然、多成分、多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)等優(yōu)勢,在我國乃至全球受到廣泛關(guān)注。貞術(shù)調(diào)脂方為導(dǎo)師郭姣教授依其首提的調(diào)肝啟樞化濁理論指導(dǎo)下創(chuàng)立的臨床驗(yàn)方,作為院內(nèi)制劑應(yīng)用多年,主要用來治療糖脂代謝病。前期研究發(fā)現(xiàn)其具有改善高脂飲食引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用,本文在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究該方對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥效作用及其作用機(jī)制。方法：1、以自然衰老的雌性老年小鼠為研究對象,建立原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥模型,模擬臨床骨質(zhì)疏松癥患者狀態(tài)。將雌性C57小鼠隨機(jī)分為5組：正常組(2月齡),模型組(22月齡)、貞術(shù)調(diào)脂方組及仙靈骨葆組,每組10只。灌胃給藥12周,每周測量體重,進(jìn)食量的變化情況。給藥結(jié)束后,測量小鼠血清雌二醇水平：采用Micro-CT技術(shù)檢測小鼠股骨組織微結(jié)構(gòu)特性；采用骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)方法檢測小鼠脛骨組織結(jié)構(gòu)的變化；采用三點(diǎn)彎曲法檢測股骨生物力學(xué)性能：采用自主運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、轉(zhuǎn)棒耐疲勞試驗(yàn)及水迷宮等試驗(yàn),進(jìn)行小鼠行為學(xué)特征考察。2、采用UPLC/Q-TOF MS液質(zhì)聯(lián)用分析技術(shù)檢測小鼠血清代謝物,建立正常對照組和骨質(zhì)疏松癥模型組血清代謝指紋圖譜,以多元判別分析篩選潛在生物標(biāo)志物。3.整合分析正常對照組、模型組和給藥組不同組別的潛在生物標(biāo)志物的種類及含量變化,綜合解析貞術(shù)調(diào)脂方治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥效作用機(jī)理。結(jié)果：1、與正常組相比,模型組血清雌二醇水平、骨組織形態(tài)學(xué)、骨生物力學(xué)及骨微結(jié)構(gòu)存在顯著性差異,表現(xiàn)出明顯的骨質(zhì)疏松癥,且行為學(xué)出現(xiàn)明顯衰老特征,表明原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥建模成功。給予貞術(shù)調(diào)脂方干預(yù)后,血清雌二醇水平明顯升高(p0.05),脛骨松質(zhì)骨組織形態(tài)學(xué)得到明顯改善,骨小梁百分比(Tb.Ar)、骨小梁數(shù)目(Tb.N)顯著增加(p0.05),骨小梁分離度(Tb.Sp)顯著降低(p0.01),優(yōu)于仙靈骨葆組。Micro-CT檢測骨組織微結(jié)構(gòu)特性表明,貞術(shù)調(diào)脂方干預(yù)后骨體積分?jǐn)?shù)(BV/TV)、骨小梁數(shù)目(Tb.N)、骨密度(BMD)顯著增加(p0.05),而骨小梁分離度(Tb.Sp)、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)(SMI)顯著降低(p0.05)。骨生物力學(xué)結(jié)果顯示,貞術(shù)調(diào)脂方干預(yù)后彈性載荷(Elastic load)、彎曲能量(Bending energy)、斷裂載荷(Fracture loda)和剛性系數(shù)(Stiffiiess)顯著升高(p0.05),且在改善骨微結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)有關(guān)指標(biāo)方面優(yōu)于仙靈骨葆。2、采用代謝組學(xué)技術(shù)建立的代謝指紋譜可有效判別正常組和模型組小鼠,其血清代謝譜組內(nèi)可實(shí)現(xiàn)良好聚類,組間實(shí)現(xiàn)良好分離。篩選獲得疾病相關(guān)的22種潛在生物標(biāo)志物,包括8種磷脂類成分：PE(P-16:0/0:0)、LysoPE(16:0/0:0)、LysoPE(20:1)、 PE(17:0/0:0)、LysoPE(18:1)、LysoPC(22:6)、Cer(d18:1/14:0)、Cer(d18:0/14:0),6種脂肪酸類成分,分別為:Eicosapentaenoic acid(EPA)、Cis-8,11,14,17-Eicosatetraenoic acid、 Neuroprotectin D1、Stearic acid、Arachidonic acid、Leukotriene E4。3種氨基酸類成分：L-Leucine、Hexanoylglycine和N-Arachidonoyl glycine;3種葡萄糖代謝中間產(chǎn)物：6-Phosphonoglucono-D-lactone、DHAP(10:0)和DHAP(18:0);此外還有2種膽酸類成分：Glycocholic acid和Taurodeoxycholic acid。3、從正常組、模型組與給藥組PCA Scores圖可以看出治療組的代謝狀態(tài)由模型組向正常對照組移動(dòng),表明貞術(shù)調(diào)脂方和仙靈骨葆對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥小鼠的內(nèi)源性代謝物產(chǎn)生了調(diào)節(jié)作用,且與陽性對照組相比,貞術(shù)調(diào)脂方治療組更加接近正常對照組,說明貞術(shù)調(diào)脂方在改善骨質(zhì)疏松癥代謝狀態(tài)方面優(yōu)于仙靈骨葆,與藥效研究結(jié)果一致。通過比較代謝產(chǎn)物的變化,分析鑒定了12種具有顯著差異的潛在生物標(biāo)志物,包括6種磷脂類成分及其代謝產(chǎn)物：Sphingosine 1-phosphate、LPA(0:0/16:0)、 LysoPE(22:5)、DG(36:3)、PC、PC(40:9);2種脂肪酸類成分：Neuroprotectin D1和Arachidonic acid;2種糖代謝產(chǎn)物：1,6-二磷酸果糖、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,2種膽汁酸代謝產(chǎn)物,甘氨膽酸、牛磺熊去氧膽酸。其中9種與第三章發(fā)現(xiàn)潛在生物標(biāo)志為同類型,3種不同分別為1,6一二磷酸果糖、二酰基甘油(DG)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,但均為磷脂代謝及糖代謝的產(chǎn)物。結(jié)論：老年雌性小鼠出現(xiàn)了明顯的骨質(zhì)疏松癥,表現(xiàn)為血清雌二醇水平下降、骨組織形態(tài)學(xué)、骨生物力學(xué)及骨微結(jié)構(gòu)惡化,且行為學(xué)出現(xiàn)明顯衰老癥狀,符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者臨床特征。貞術(shù)調(diào)脂方具有改善老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用。代謝組學(xué)可用于骨質(zhì)疏松癥的診斷及發(fā)病機(jī)制分析,且發(fā)現(xiàn)的潛在生物標(biāo)志物更符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥特點(diǎn)。該病的發(fā)生可能主要與脂質(zhì)代謝相關(guān),包括甘油磷脂代謝、鞘磷脂代謝、脂肪酸代謝,此外還與糖酵解、氨基酸代謝及膽汁酸代謝有相關(guān)性。貞術(shù)調(diào)脂方作用機(jī)制主要通過調(diào)節(jié)甘油磷脂、神經(jīng)磷脂及脂肪酸等脂質(zhì)代謝,平衡骨髓間質(zhì)干細(xì)胞成骨、成脂分化,緩解機(jī)體氧化應(yīng)激等。表明調(diào)肝啟樞化濁法代表方—貞術(shù)調(diào)脂方可通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、綜合調(diào)節(jié)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,進(jìn)一步體現(xiàn)了調(diào)肝啟樞化濁法治療骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢,豐富了其科學(xué)內(nèi)涵。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R259

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本文編號(hào)：1582355