發(fā)布時(shí)間：2017-10-08 19:02

  本文關(guān)鍵詞：高強(qiáng)度聚焦超聲治療鼠結(jié)直腸癌皮下移植瘤的實(shí)驗(yàn)研究

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【摘要】：研究背景與目的臨床上診斷結(jié)直腸癌患者約有一半以上已經(jīng)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移,80%-90%這類患者無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除。臨床迫切需要能夠代替手術(shù)治療這部分患者的的技術(shù),延長(zhǎng)其生存期。高強(qiáng)度聚焦超聲(High intensity focused ultrasound, HIFU)消融是一種局部無(wú)創(chuàng)性熱消融腫瘤治療技術(shù),將低能超聲通過(guò)轉(zhuǎn)換器,聚焦于靶組織,產(chǎn)生瞬態(tài)高溫消融靶區(qū)腫瘤,而不影響周圍組織。目前臨床上已應(yīng)用肝癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等的治療。目前HIFU消融主要聚焦于生物學(xué)焦域,影像學(xué)變化的研究,而關(guān)于HIFU消融后殘余組織的生物學(xué)變化研究尚少。腫瘤的血管生成是血管內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞相互影響這一復(fù)雜過(guò)程,其與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤新生血管受多種活性物質(zhì)的調(diào)節(jié),而炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子在血管形成過(guò)程中起了重要的作用。HIFU消融對(duì)焦點(diǎn)區(qū)的消融效應(yīng)療效是確切的,但在臨床應(yīng)用中,由于腫瘤形狀、部位和影像學(xué)受限,不能完全消融腫瘤,導(dǎo)致部分腫瘤組織殘留,這部分組織的行為將決定HIFU消融療效因素之一。有研究表明,射頻消融、激光消融治療腫瘤,會(huì)引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。它們屬于微創(chuàng)治療,而HIFU作為無(wú)創(chuàng)治療是否也會(huì)炎癥反應(yīng)呢?腫瘤微環(huán)境的改變是否會(huì)影響血管形成呢?這些問(wèn)題對(duì)HIF的治療相當(dāng)重要。綜上所述,本研究擬在體內(nèi)探討HIFU輻照后小鼠的生物學(xué)行為變化,殘余腫瘤是否出現(xiàn)炎癥反應(yīng),并重點(diǎn)關(guān)注殘余腫瘤中新生血管的形成,為HIFU消融的臨床治療提供更多理論依據(jù)。方法1.建立結(jié)直腸癌皮下瘤模型,采用HIFU治療,證實(shí)HIFU的療效。1.1建立BABL/c小鼠結(jié)直腸癌皮下瘤模型,隨機(jī)分HIFU組與假照組,HIFU組用JC-200型腫瘤治療系統(tǒng)進(jìn)行輻照,假照組進(jìn)行假照處理;1.2觀察小鼠治療組與對(duì)照組的腫瘤生長(zhǎng)曲線,記錄小鼠的生存期；分別收集兩組在1、3、5、7、14天的血液與腫瘤組織,肉眼觀察腫瘤組織和HE染色觀察腫瘤組織切片；2.HIFU治療后殘余腫瘤組織的生物學(xué)變化2.1 RT-PCR檢測(cè)殘余腫瘤組織內(nèi)IL6、IL10的表達(dá)變化；ELISA方法檢測(cè)外周血中IL6、IL10的變化；2.2 IHC染色,以血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD31標(biāo)記血管,在光鏡下計(jì)算血管生成密度；Western blot和IHC檢測(cè)殘余腫瘤組織中VEGF、HIF1α表達(dá)隨時(shí)間的變化規(guī)律。結(jié)果1.與對(duì)照組比較,HIFU治療區(qū)的腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死,腫瘤體積生長(zhǎng)曲線也明顯減慢(p0.05),小鼠的生存期明顯延長(zhǎng)(p0.05)；2.肉眼觀察,HIFU輻照1天靶區(qū)灰白色無(wú)光澤凝固性壞死區(qū),周圍有明顯充血出血帶,邊界清楚；5天后呈一境界清晰的紅黑色凝固性壞死灶,周圍腫瘤組織水腫充血減少；14天壞死灶周圍形成纖維索,病變開(kāi)始縮小。3.顯微鏡下觀察HIFU后1天瘤體組織切片,靶區(qū)組織呈現(xiàn)凝固性壞死,壞死區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞體積變小,見(jiàn)少量空泡,消融區(qū)可見(jiàn)散在的炎性細(xì)胞；3天靶區(qū)腫瘤組織內(nèi)形成境界明顯的壞死區(qū),細(xì)胞間隙增大,其內(nèi)仍可見(jiàn)大量核固縮的腫瘤細(xì)胞并見(jiàn)明顯的細(xì)胞碎片,見(jiàn)大量紅細(xì)胞及炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)；5天核碎裂明顯增多,壞死靶區(qū)內(nèi)可見(jiàn)核碎片被組織溶解吸收；14天纖維組織增生更明顯,有纖維包裹及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。4.血清中細(xì)胞因子IL6和IL10均表現(xiàn)為先增高,后降低的趨勢(shì)。與對(duì)照組相比,HIFU治療后檢測(cè)1、3、5、7天IL6的表達(dá),均明顯升高(p0.05)。5.HIFU治療后1、3、5天殘余腫瘤組織內(nèi)的微血管生成明顯減少的(P0.05)；在7天血管密度變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義(P0.05)；在14d檢測(cè),血管密度明顯增多(P0.05)。上述結(jié)果提示,HIFU消融結(jié)直腸癌皮下瘤療效確切,會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。6.相較于對(duì)照組,腫瘤微血管生成顯著減少(1d-3d)(P0.05),而在7天、14天MVD生成又明顯增加(P0.05)。在第3至14天期間,MVD隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。7.IHC和western blot檢測(cè)、VEGF、HIF1α,它們的變化均呈現(xiàn)先降低后增高的趨勢(shì)；VEGF在第1d、3d的表達(dá)明顯低于對(duì)照組P0.01),第5-14天表達(dá)又逐漸升高。VEGF在第5天表達(dá)最高,HIF-1α在第7天表達(dá)最高。結(jié)論1.HIFU消融能有效治療結(jié)直腸癌皮下瘤,延長(zhǎng)小鼠生存期。2.HIFU治療后,能夠產(chǎn)生以炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)。3.HIFU治療后殘余腫瘤新生血管可能與炎癥引起VEGF、HIF1α的變化相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：HIFU 結(jié)直腸癌 炎癥 血管生成 HIF1α/VEGF
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34
【目錄】：

• 英漢縮略語(yǔ)名詞對(duì)照5-6
• 摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 前言15-17
• 參考文獻(xiàn)15-17
• 第一部分 HIFU治療鼠結(jié)直腸癌皮下瘤的療效和腫瘤形態(tài)學(xué)改變特點(diǎn)17-24
• 1 材料與方法17-21
• 2 結(jié)果21-22
• 3 討論22-23
• 參考文獻(xiàn)23-24
• 第二部分 HIFU治療后殘余腫瘤的生物學(xué)變化24-39
• 第一節(jié) HIFU治療后炎癥因子IL6和IL10的變化情況24-31
• 1 材料和方法24-26
• 2 結(jié)果26-27
• 3 討論27-28
• 參考文獻(xiàn)28-31
• 第二節(jié) HIFU治療結(jié)直腸癌皮下瘤后新生血管生成的體內(nèi)研究31-39
• 1 材料與方法31-34
• 2 結(jié)果34-35
• 3 討論35-37
• 參考文獻(xiàn)37-39
• 全文總結(jié)39-40
• 附圖40-44
• 文獻(xiàn)綜述44-57
• 參考文獻(xiàn)49-57
• 致謝57-58
• 碩士期間發(fā)表論文58

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