本文關鍵詞：CIK細胞續(xù)灌輸入治療在原發(fā)性肝癌中應用的臨床研究

  更多相關文章： CIK細胞 原發(fā)性肝癌 免疫抑制細胞 免疫功能 復發(fā)率

【摘要】：研究背景:作為目前全球范圍內(nèi)對人類健康威脅最大的疾病之一,原發(fā)性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma,PHC)又被簡稱為肝癌。其由肝細胞和(或)肝內(nèi)膽管上皮細胞癌變導致。根據(jù)文獻報道,每年全世界直接或間接死于原發(fā)性肝癌的人數(shù)高達60萬,而近年來,其也逐漸成為國內(nèi)死亡率第二的腫瘤性疾病。并且伴隨人口老齡化問題的加重,其死亡率仍有進一步上升的趨勢。外科手術切除作為當前原發(fā)性肝癌的治療首選方法,在對患者進行嚴格的手術指征選擇的前提下,5年生存率能夠達到70%,但由于我國客觀條件限制,多數(shù)肝癌患者在就診時已經(jīng)錯過了最佳手術時機,只能選擇管肝動脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、射頻消融(Radiofrequency ablation,RFA)、放化療或肝移植(Liver transplantation operation,LTO)中的一種或幾種進行綜合治療,往往不能完全清楚病灶,甚至對患者本身的免疫功能造成影響,治療效果差強人意。CIK細胞(cytokine induced killer,CIK)作為自體臍血或外周血來源的單個核細胞,是由細胞因子誘導的具有免疫活性的殺傷細胞。其最早在1991年被斯坦福大學的Schmidt-Wolf等人發(fā)現(xiàn)并研制。因其是具有CD3+與CD56+雙陽性、兼具自然殺傷細胞(nature kill cell,NK)的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)限制性殺傷與淋巴T細胞的高效殺瘤作用的細胞毒性殺傷細胞,并且體外擴增快,殺瘤效率高,抗瘤譜廣泛,毒副作用少,對多重耐藥性腫瘤細胞敏感性高,已作為繼手術治療、化學藥物治療、放射治療之后對原發(fā)性肝癌的第4中治療模式:生物治療,并成為研究熱點。雖然先取患者外周血中的單個核細胞,分離出CIK細胞,在體外進行大量擴增最后重新回輸入患者體內(nèi)以達到殺死原發(fā)性肝癌細胞的目的這一方法的療效已得到廣泛認可,并在臨床上逐步推廣,但對于影響CIK細胞續(xù)灌輸入治療原發(fā)性肝癌療效的相關因素尚不清楚,而且缺乏有效的分子靶標以預測治療效果。研究目的:探討cik細胞續(xù)灌輸入治療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響,對防止肝癌術后復發(fā)的有效性以及原發(fā)性肝癌患者免疫抑制功能與術后復發(fā)的相關性進行研究。為進一步提高原發(fā)性肝癌患者治療效果,提高生活質(zhì)量,改善預后提供依據(jù)。研究方法:取重慶市西南醫(yī)院2012年9月至2014年9月收治的原發(fā)性肝癌患者共54例進行研究。分期均為Ⅰ、Ⅱ期,child-pugh分級均為a、b級。其中男性35例,女性19例,年齡范圍44~79歲,并確保54例患者在接受治療前未使用免疫抑制劑與激素類藥物。全部患者根據(jù)相應體征、臨床癥狀、b超以及病理學檢查明確診斷,并且行外科手術治療切除腫瘤,清掃淋巴結,病理確認無轉移。根據(jù)是否接受cik細胞續(xù)灌輸入治療將其分為治療組(27例)與對照組(27例)。其中治療組患者術后接受cik細胞續(xù)灌輸入治療2個療程,對照組患者術后僅接受常規(guī)支持治療。對所有患者進行不少于62周的隨訪。并分別在治療前、治療中以及治療后隨訪過程取患者外周血進行淋巴細胞亞群、血漿細胞因子等臨床指標進行檢測。應用流式細胞儀對所有患者的外周血中細胞骨髓來源抑制性細胞(myeloid-derivedsuppressorcells,mdscs)、樹突狀細胞(dendriticcells,dcs)、調(diào)節(jié)性t細胞(regulatorytcell,treg)和腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associatedmacrophage,tam)4類免疫相關細胞進行檢測。另選同時期于西南醫(yī)院體檢中心體檢的16例資料完整的健康者,取其外周血行免疫相關細胞檢測,進行對比分析。統(tǒng)計末次隨訪時治療組與對照組患者的復發(fā)情況,進行對比,并總結原發(fā)性肝癌患者免疫抑制功能與術后復發(fā)的相關性。采用spss20.0軟件包進行統(tǒng)計學分析,計量資料以平均數(shù)±標準差(x±s)表示,使用獨立樣本t檢驗進行比較;計數(shù)資料以百分比(%)表示,使用卡方檢驗進行比較。結果:cik細胞在體外誘導培養(yǎng)至14d,其cd3+、cd8+、cd3+cd8+和cd3+cd56+水平均高于誘導前,而cd4+、cd3+cd4+和cd3-cd56+水平則較誘導前低,差異有統(tǒng)計學意義。cik治療前,治療組與對照組的原發(fā)性肝癌患者外周血cd3+水平較健康組升高,cd8+水平較健康組降低,cd4+/cd8+則較健康組升高。經(jīng)過2個療程cik治療后,治療組cd8+水平升高,cd4+/cd8+則降低,差異有統(tǒng)計學意義。流式細胞分析顯示,治療前,治療組與對照組原發(fā)性肝癌患者外周血mdscs細胞、treg細胞、tam細胞占單核細胞百分比均較健康組升高,dc1/dc2較健康組降低,差異有統(tǒng)計學意義。cik治療后,治療組與對照組患者外周血mdscs細胞、treg細胞占單核細胞百分比均較治療前降低,治療組tam細胞占單核細胞百分比較治療前降低,dc1/dc2升高,差異有統(tǒng)計學意義。治療后進行組間比較顯示,治療組患者外周血MDSCs細胞、Treg細胞和TAM細胞占單核細胞百分比低于對照組,DC1/DC2高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義。治療組復發(fā)率低于對照組(11.1%vs 33.3%,P0.05),治療組死亡率亦低于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(11.1%vs 18.5%,P0.05)。治療組有5例患者發(fā)生低熱,自行消退,余無明顯不良反應。結論:原發(fā)性肝癌患者自身免疫環(huán)境發(fā)生變化,免疫抑制細胞增加,導致機體免疫功能較健康者下降,并與肝癌術后復發(fā)相關。而CIK細胞免疫治療能夠顯著減少體內(nèi)免疫抑制細胞含量,改善免疫功能。流式細胞術具有快速、準確、靈敏的優(yōu)點,通過流式細胞術對原發(fā)性肝癌患者治療前后的免疫功能進行評價,認為CIK細胞在提高患者免疫功能,降低肝癌復發(fā)率方面有一定效果,可以改善患者預后,值得臨床推廣。
【關鍵詞】：CIK細胞 原發(fā)性肝癌 免疫抑制細胞 免疫功能 復發(fā)率
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-9
• 中文摘要9-12
• 1. 前言12-14
• 2. 材料與方法14-20
• 3. 結果20-27
• 4. 討論27-31
• 5. 結論31-32
• 全文總結32-33
• 參考文獻33-38
• 文獻綜述 CIK生物治療應用于原發(fā)性肝癌的研究進展38-48
• 參考文獻45-48
• 在讀期間發(fā)表的論著48-49
• 致謝49

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