本文關(guān)鍵詞：THBS1基因甲基化與AML發(fā)病關(guān)系的研究及去甲基化藥物在Allo-HSCT中的作用

  更多相關(guān)文章： 急性髓系白血病 THBS1 去甲基化藥物 復(fù)發(fā) 移植物抗宿主病

【摘要】：目的:急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)對人類的健康產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅,其發(fā)病因素各不相同。目前,基因啟動子區(qū)域甲基化與急性髓系白血病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系日益受到關(guān)注,去甲基化藥物在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用越來越受到重視。我們前期蛋白芯片研究發(fā)現(xiàn)凝血酶敏感蛋白-1在急性髓系白血病患者血清中表達較對照組下調(diào)[1]。凝血酶敏感蛋白-1(Thrombospondin-1,TSP-1,THBS1)是一種多功能的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白[2],其編碼基因THBS1,位于人類染色體15q15,是潛在的抑癌基因[3]。部分研究表明THBS1基因啟動子區(qū)域高甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄,與胃癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[4,5],THBS1基因甲基化是否與急性髓系白血病的發(fā)病也有一定的關(guān)系仍不確定。異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,alloHSCT)為目前唯一可能治愈急性髓系白血病的方法[6],但是移植后復(fù)發(fā)及移植物抗宿主病一直是影響AML患者預(yù)后的主要原因。去甲基化藥物在異基因造血干細(xì)胞移植前后的使用對急性髓系白血病及骨髓增生異常綜合癥的預(yù)后影響國內(nèi)外學(xué)者做了大量的研究,但結(jié)論仍存在一些爭議。因此,我們針對去甲基化藥物橋接異基因造血干細(xì)胞移植對急性髓系白血病及骨髓增生異常綜合癥預(yù)后的影響進行meta分析,并針對小劑量地西他濱對移植后早期復(fù)發(fā)的AML和MDS患者的療效進行觀察,以期找到提高移植后AML和MDS患者預(yù)后、改善其生存質(zhì)量的有效方法。方法:1.檢測初診急性髓系白血病患者及健康成年人外周血血清THBS1蛋白水平,并檢測初診的急性髓系白血病患者外周血、健康成年人外周血以及白血病細(xì)胞株中THBS1基因甲基化發(fā)生頻率,并比較兩者之間差異;2.收集國內(nèi)外期刊及會議已發(fā)表臨床病例數(shù)據(jù)資料進行Meta分析,來評價去甲基化藥物橋接異基因造血干細(xì)胞移植對AML和MDS患者預(yù)后的影響;3.觀察我院6例異基因造血干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)并接受小劑量地西他濱治療的AML和MDS患者,總結(jié)這6例患者的臨床特點、治療前后骨髓中原始細(xì)胞比例、植入指標(biāo)、移植物抗宿主病的轉(zhuǎn)歸及對預(yù)后的影響。主要結(jié)果:1.與健康成年人相比,急性髓系白血病患者外周血血清中THBS1蛋白水平明顯下降,且THBS1基因啟動子區(qū)域甲基化發(fā)生率高(36.7%和0%,p=0.002),在四種白血病細(xì)胞株中均檢測到THBS1基因甲基化。2.Meta分析結(jié)果顯示,與誘導(dǎo)化療和最佳支持治療相比,異基因造血干細(xì)胞前接受去甲基化藥物橋接治療可顯著提高AML和MDS患者總生存率(P=0.03),并降低cGVHD發(fā)生率(P=0.03),改善患者生存質(zhì)量;同時并不增加NRM、CIR、II-III a GVHD和III-IV aGVHD,且對EFS和DFS沒有影響。3.6例接受小劑量地西他濱治療后患者的c GVHD癥狀均有好轉(zhuǎn)。其中病例1患者復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)提示原始單核細(xì)胞5.5%,流式細(xì)胞學(xué)檢測MRD陽性;小劑量地西他濱治療1療程后復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)提示完全緩解,MRD陰性。病例3患者復(fù)查骨髓植入指標(biāo)XX7%,XY93%,小劑量地西他濱治療1療程后植入指標(biāo)XX2%,XY98%;患者移植后早期復(fù)發(fā)傾向得到控制。截至目前,病例3患者因嚴(yán)重肺部感染放棄治療,其余5例患者病情平穩(wěn)。主要結(jié)論:1.THBS1基因甲基化與急性髓系白血病的發(fā)病有一定的相關(guān)性。2.去甲基化藥物橋接異基因造血干細(xì)胞移植治療AML和MDS,可有效提高患者OS,減輕c GVHD,提高患者生存質(zhì)量。3.小劑量地西他濱治療異基因造血干細(xì)胞移植后早期復(fù)發(fā)患者安全有效,可一定程度改善移植后c GVHD癥狀。
【關(guān)鍵詞】：急性髓系白血病 THBS1 去甲基化藥物 復(fù)發(fā) 移植物抗宿主病
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71
【目錄】：

• 英文縮寫一覽表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 第二章 THBS1基因甲基化與AML發(fā)病關(guān)系的研究12-22
• 2.1 材料和方法12-18
• 2.2 實驗結(jié)果18-20
• 2.3 討論20-22
• 第三章 去甲基化藥物橋接Allo-HSCT治療MDS和AML療效的meta分析22-34
• 3.1 材料和方法22-24
• 3.2 研究結(jié)果24-30
• 3.3 討論30-34
• 第四章 小劑量地西他濱在Allo-HSCT后早期復(fù)發(fā)及c GVHD治療中作用的觀察34-40
• 4.1 材料和方法34-37
• 4.2 結(jié)果37
• 4.3 討論37-40
• 全文總結(jié)40-41
• 參考文獻41-47
• 文獻綜述 凝血酶敏感蛋白-1 與白血病及腫瘤相互關(guān)系的研究進展47-52
• 參考文獻49-52
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表和撰寫的文章52-53
• 致謝53

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