本文關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的關(guān)系研究及相關(guān)文獻(xiàn)Meta分析

  更多相關(guān)文章： 非小細(xì)胞肺癌 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞亞群 預(yù)后 DC-CIK細(xì)胞免疫治療

【摘要】：[背景]肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的人類惡性腫瘤,而且仍以每年130萬的新發(fā)病例正在不斷增加中。其中近85%的患者組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。盡管過去十年間新一代的化療藥物和分子靶向藥物的應(yīng)用,但總體生存率仍然較低。目前,對于T細(xì)胞參與抗腫瘤作用的研究,已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。國際上T細(xì)胞檢查點(diǎn)的抑制劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞的腫瘤免疫治療新策略的研究進(jìn)展十分喜人。從2010年開始,國內(nèi)腫瘤免疫細(xì)胞治療研究飛速發(fā)展。然而,免疫細(xì)胞治療方案的制定、治療時(shí)間點(diǎn)的選擇以及療效的監(jiān)測和評估尚無明確指標(biāo),T淋巴細(xì)胞亞群與免疫治療預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。研究表明,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells, Treg)是T淋巴細(xì)胞亞群中參與腫瘤免疫耐受的形成和抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)的重要成分。叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Forhead/winged helix transcription factor, Foxp3)作為Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志物已被很多研究證明。但是由于Foxp3表達(dá)于Treg細(xì)胞內(nèi),檢測時(shí)必須對其固定和破膜,操作復(fù)雜且不利于后續(xù)功能研究。因此,Foxp3作為臨床普及檢測機(jī)體免疫功能的生物標(biāo)記并不合適。新近研究發(fā)現(xiàn),CD127表達(dá)下調(diào)與Foxp3陽性表達(dá)高度一致。CD127表達(dá)于細(xì)胞表面,易于檢測,染色也不會(huì)對Treg細(xì)胞造成損害,因此可將CD127作為用于Treg細(xì)胞鑒定和分選的良好表型。基于此,我們將研究晚期NSCLC患者外周血包括CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞在內(nèi)的T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)變化及其臨床意義,為臨床上篩選高�；颊摺⑴袛囝A(yù)后、指導(dǎo)免疫治療提供一定的依據(jù)。同時(shí),通過對國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,建立在大樣本的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上,綜合分析Treg細(xì)胞等T淋巴細(xì)胞亞群與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系,驗(yàn)證上述的臨床研究結(jié)果,同時(shí)為肺癌的免疫治療提供更可靠的循證決策證據(jù)。第一部分晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測及其臨床意義[目的]探討晚期NSCLC患者DC-CIK治療前外周血CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞、CD3+CD56+自然殺傷T淋巴細(xì)胞(natural killer T cells, NKT)、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值與預(yù)后的關(guān)系。[方法]采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測45例晚期NSCLC患者DC-CIK治療前后外周血CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞CD3+CD56+NKT細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平并與患者臨床病理特征進(jìn)行相關(guān)性分析；采用Cox回歸模型分析治療前CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞、CD3+CD56+NKT細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值對患者預(yù)后的影響。[結(jié)果]晚期NSCLC患者DC-CIK免疫細(xì)胞治療前后相比,治療后其外周血CD4+T細(xì)胞減少,CD8+T細(xì)胞增多,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值顯著下降,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；原發(fā)病灶瘤體最長直徑越大,患者治療前外周血Treg細(xì)胞越多,NKT細(xì)胞越少；生存分析顯示治療前Treg細(xì)胞越多,患者預(yù)后越差,生存期越短,且Treg細(xì)胞水平大于7%顯著影響患者的生存。[結(jié)論]晚期NSCLC患者外周血Treg細(xì)胞是判斷預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。通過檢測外周血CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞水平,有助于臨床上篩選高危人群,判斷患者的免疫狀態(tài)及預(yù)后,對指導(dǎo)免疫治療有著重要的意義。第二部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析[目的]薈萃分析外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)中Foxp3+Treg細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞在NSCLC中的預(yù)后價(jià)值。[方法]根據(jù)擬定的檢索策略對Pubmed、MEDLINE、Elsevier Science等英文數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)等國內(nèi)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,檢索有關(guān)外周血Treg細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)中Foxp3+Treg細(xì)胞、CD4+和CD8+T細(xì)胞與NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn),提取相關(guān)結(jié)果后運(yùn)用Stata軟件12.0版進(jìn)行Meta分析,對納入研究進(jìn)行綜合定量分析。[結(jié)果]對納入16篇文獻(xiàn)共2791例NSCLC患者數(shù)據(jù)的Meta分析結(jié)果顯示外周血Treg細(xì)胞與不良預(yù)后有關(guān),與總生存期(overall survival, OS)分析表明外周血Treg細(xì)胞的優(yōu)勢比(hazard ratio, HR)值是1.99,95%置信區(qū)間(95% confidence interval, 95%CI) (1.42-2.78), P=0.000。腫瘤基質(zhì)Foxp3+Treg細(xì)胞同樣與不良預(yù)后有關(guān),與OS的分析表明腫瘤基質(zhì)Foxp3+Treg細(xì)胞的HR值是2.04,95%CI(1.60-2.61), P=0.000,而在其與無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(recurrence-free survival, RFS)的分析時(shí)腫瘤基質(zhì)Foxp3+Treg細(xì)胞的HR值是1.91,95%CI (0.83-4.40), P=0.129,表明Foxp3高表達(dá)不利于RFS的延長,但HR值尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果還顯示腫瘤基質(zhì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與良好預(yù)后有關(guān),與OS分析表明腫瘤基質(zhì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的HR值分別是0.64,95%CI(0.51-0.80),P=0.000和0.75,95%CI(0.64-0.87),P=0.000。[結(jié)論]Treg細(xì)胞在外周血中的含量以及Foxp3+Treg細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞在腫瘤基質(zhì)中的表達(dá)水平是NSCLC預(yù)后的相關(guān)因素。外周血Treg細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)Foxp3+Treg細(xì)胞分別與OS的呈負(fù)相關(guān),而腫瘤基質(zhì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分別與OS的呈正相關(guān)。腫瘤基質(zhì)Foxp3+Treg與RFS的關(guān)系還有待進(jìn)一步確認(rèn)。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞亞群 預(yù)后 DC-CIK細(xì)胞免疫治療
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 摘要5-8
• Abstract8-11
• 縮略詞表11-13
• 前言13-15
• 第一部分 晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測及其臨床意義15-26
• 一、材料與方法15-18
• 二、結(jié)果18-21
• 三、討論21-26
• 第二部分 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD4~+T細(xì)胞和CD8~+T細(xì)胞與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析26-37
• 一、材料與方法26-28
• 二、結(jié)果28-34
• 三、討論34-37
• 結(jié)論37-38
• 附錄38-41
• 參考文獻(xiàn)41-47
• 文獻(xiàn)綜述47-55
• 參考文獻(xiàn)52-55
• 病例報(bào)道55-60
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況60-61
• 致謝61-62

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