本文關(guān)鍵詞：緩慢進(jìn)展胸內(nèi)播散型肺癌的臨床、病理和預(yù)后相關(guān)性研究

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【摘要】：背景隨著發(fā)病率和死亡率的增加,癌癥已經(jīng)成為中國(guó)人群死亡的首要原因和主要的公共健康問題。肺癌居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位,已成為威脅人群健康和生命最大的惡性腫瘤之一；全球每年超過500萬(wàn)人死于肺癌。近20年來(lái),中國(guó)肺癌的發(fā)生率也在明顯上升。導(dǎo)致肺癌的危險(xiǎn)因素包括吸煙、大氣污染以及職業(yè)因素。根據(jù)WHO的分類,肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)兩大類,其中NSCLC占肺癌總發(fā)生率的85%。經(jīng)過幾十年的探索,肺癌患者的的生存時(shí)間已經(jīng)有了很大的提升,然而2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control)發(fā)布的肺癌的預(yù)后顯示：目前肺癌的五年生存率仍不容樂觀。完全性手術(shù)切除是早期甚至部分局部晚期NSCLC患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一希望。驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)讓肺癌的治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代——精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代,靶向治療藥物的出現(xiàn)大大延長(zhǎng)了肺癌患者的生存期。研究顯示,晚期非小細(xì)胞肺癌依據(jù)有無(wú)驅(qū)動(dòng)基因和是否接受相應(yīng)的靶向治療,預(yù)后顯著不同：有驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)接受精準(zhǔn)靶向治療的患者,中位生存時(shí)間3.5年;有驅(qū)動(dòng)基因但沒有接受精準(zhǔn)靶向治療的,中位生存時(shí)間2.4年；沒有驅(qū)動(dòng)基因的僅為2.1年。基于分子標(biāo)記物選擇治療的模式和靶向藥物,使癌癥患者的預(yù)后得到明顯的改善。目前在臨床上應(yīng)用較成熟的非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR),間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase, ALK),以及c-MET受體酪氨酸激酶；并且都有相應(yīng)的靶向治療藥物。近年來(lái)免疫治療也在不斷取得越來(lái)越好的療效。近年來(lái)不少學(xué)者報(bào)道了惰性腫瘤,所謂惰性腫瘤,是指腫瘤的自然病程進(jìn)展十分緩慢,倍增時(shí)間大于600天。即使是不給予任何的系統(tǒng)性的抗腫瘤治療,腫瘤不會(huì)進(jìn)展或者是進(jìn)展十分緩慢,患者也將獲得相當(dāng)長(zhǎng)的生存期。目前在前列腺癌、乳腺癌等腫瘤中研究較多,并且有公認(rèn)的可信度高的研究結(jié)果。2015年Journal of Clinical Oncology (JCO)發(fā)表的ASCO抗癌治療價(jià)值評(píng)分中,我們發(fā)現(xiàn)抗癌治療的成功不僅僅看OS的延長(zhǎng),還有幾項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。治療間歇期(TFI)是5大評(píng)分指標(biāo)之一,指的是隨訪觀察而沒有任何治療的時(shí)間。另外四項(xiàng)還有臨床獲益,毒性反應(yīng),健康獲益以及經(jīng)濟(jì)成本。如果能夠發(fā)現(xiàn)緩慢進(jìn)展的肺癌,無(wú)疑隨訪觀察所獲得的評(píng)分最高。隨著檢查技術(shù)的進(jìn)步以及人們對(duì)體檢的重視,越來(lái)越多的肺部孤立小結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn),其中比較特殊的一類是肺內(nèi)磨玻璃密度影(ground-glass opacity, GGO)樣病變。GGO病變進(jìn)展緩慢,肺葉／亞肺葉術(shù)后5年生存率接近100%；那么在晚期非小細(xì)胞肺癌中是否存在進(jìn)展緩慢,預(yù)后較好的類型呢?在臨床實(shí)踐中,我們發(fā)現(xiàn)部分晚期肺癌臨床進(jìn)展相對(duì)緩慢,預(yù)后相對(duì)較好,這部分病人多具有胸內(nèi)播散,而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺外轉(zhuǎn)移較遲出現(xiàn)等特征。在沒有任何系統(tǒng)性地抗腫瘤治療的情況下,仍獲取超出預(yù)期的良好預(yù)后,但相關(guān)預(yù)后因素和具體機(jī)制不詳。本研究通過分析胸內(nèi)播散型肺癌的三種不同的臨床進(jìn)程及預(yù)后,并比較胸內(nèi)播散型肺癌的臨床、病理和基因特征。來(lái)探討緩慢進(jìn)展型胸內(nèi)播散肺癌的共同特征以及治療的干預(yù)時(shí)機(jī),并探索晚期肺癌預(yù)后良好的具體機(jī)制。第一部分肺癌剖胸R1-R2切除術(shù)胸內(nèi)播散(sMla)預(yù)后優(yōu)于局部殘留目的隨著高分辨螺旋CT和PET/CT的日益廣泛應(yīng)用,肺癌剖胸探查R1-R2切除的比例逐步減少。即使在接受不完全切除的患者中,仍有部分可獲取良好的預(yù)后。本研究對(duì)比局部殘留和胸內(nèi)廣泛播散兩種不完全切除術(shù)后的生存差異,探討影響肺癌不完全切除術(shù)預(yù)后的因素。方法回顧性收集計(jì)劃行肺癌根治術(shù),但剖胸后僅接受R1/R2不完全切除手術(shù)肺癌患者的一般資料、病理亞型、分期、N狀態(tài),不完全切除的原因、后續(xù)治療和分子標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果,隨訪至進(jìn)展時(shí)間(PFS)和生存期(OS)。通過Kaplan-Meier繪制生存曲線,log-rank檢驗(yàn)比較局部殘留/胸內(nèi)播散組間生存差異,Cox回歸分析預(yù)后因子,了解胸內(nèi)播散型和局部殘留組肺癌的病理類型、EGFR活化突變、血CEA及EGFR、VEGF、ERCC1、 β-tubulin表達(dá)之間的關(guān)系。結(jié)果本研究納入我們醫(yī)院計(jì)劃行肺癌根治術(shù)的患者2187例,其中不完全切除(R1+R2)患者共77例(占3.5%),包含局部殘留45例,胸內(nèi)播散32例。與局部殘留組相比,胸內(nèi)播散組具有較多的女性患者(P=0.005),較多的年輕患者(≤60歲)(P=0.013)和較多的非吸煙患者(P=0.001)；較高的腺癌比率(31/32 vs.25/45,P0.001)；較高的CEA表達(dá)量(P=0.020),較高的R2/R1切除率(P0.001),較高的IV/IIIB期比率(P0.001)和較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(P=0.002)；較高的EGFR突變率(24/32 vs.8/45,P0.001)。局部殘留組和胸內(nèi)播散組的中位PFS分別是9.8月和21.2月(95% CI,8.6-15.0,P=0.012)；中位OS分別是12.7月和37.2月(95% CI,15.4-37.8,P0.001)。Cox回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)組別(P=0.047)是獨(dú)立的預(yù)后因素。胸內(nèi)播散組肺癌和局部殘留組對(duì)比有以下特征：a.較低的鱗/腺癌比例；b.較高的EGFR活化突變比例；c.較低的N狀態(tài)分級(jí)。結(jié)論術(shù)前未發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的“胸內(nèi)播散”型肺癌在接受不完全切除術(shù)后,和局部殘留組對(duì)比有更好的PFS和OS。該亞組大多數(shù)表現(xiàn)為含不同比例的貼壁樣生長(zhǎng)相關(guān)腺癌混合亞型,有較高的EGFR活化突變率,縱隔淋巴結(jié)和肺外轉(zhuǎn)移相對(duì)少見,自然病程發(fā)展緩慢,對(duì)EGFR-TKI反應(yīng)率高,可能是一種生物學(xué)行為有別的類型。第二部分Ⅰ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)為胸內(nèi)播散型肺癌(rM1a)的臨床、病理和預(yù)后特征目的探討Ⅰ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)為胸內(nèi)播散型肺癌(rMla)的臨床、分子病理和預(yù)后特征。方法回顧性收集我們醫(yī)院術(shù)后復(fù)發(fā)的胸內(nèi)播散型肺癌(rMla),收集患者一般資料、病理亞型、分期、N狀態(tài)、綜合治療情況和分子標(biāo)記物,隨訪至進(jìn)展時(shí)間(PFS)和總生存期(OS)。通過Kaplan-Meier繪制生存曲線,log-rank檢驗(yàn)比生存差異,探討術(shù)后復(fù)發(fā)的胸內(nèi)播散型肺癌的特征和預(yù)后。結(jié)果2005.01-2009.12我們醫(yī)院術(shù)后復(fù)發(fā)的胸內(nèi)播散型肺癌有59例(2.4%),首次術(shù)后病理分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分別有30/8/21例；平均進(jìn)展為Mla的時(shí)間為25.0月；進(jìn)展后中位OS為34.6月[從診斷為Mla計(jì)算(95%CI 26.4-41.6)]；總中位OS為71.0月(95%CI 58.8-83.2)。進(jìn)展后中位OS與UICC發(fā)布的2009版肺癌預(yù)后中ⅡB期的中位OS(31月)接近。NO與N1/2組分別有33和26例,兩組的中位進(jìn)展為Mla的時(shí)間分別為23.0 VS 27.0月(P=0.205),兩組的進(jìn)展后中位OS分別為39.0 VS 27.7月(P=0.060),兩組的總中位OS分別為76.OVS61.0月(P=0.341)。同樣地,我們收集2005.01-2009.12早期肺癌術(shù)后胸腔外轉(zhuǎn)移的肺癌有81例(3.3%),rMla與rMlb的中位OS分別為34.6 VS 14.5月(P0.001)。結(jié)論早期肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)為胸內(nèi)播散型肺癌(rM1a)在中晚期肺癌中預(yù)后相對(duì)較好。Await and see的策略值得進(jìn)一步探索。第三部分臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播(cMla)的臨床、病理和預(yù)后特征目的探討臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播散型肺癌(cMla)的臨床、分子病理和預(yù)后特征。方法回顧性收集我們醫(yī)院臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播散型肺癌(cMla)的患者,收集病例的一般資料、病理亞型、分期、N狀態(tài)、綜合治療情況和分子標(biāo)記物,隨訪至進(jìn)展時(shí)間(PFS)和總生存期(OS)。通過Kaplan-Meier繪制生存曲線,log-rank檢驗(yàn)比生存差異,探討臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播散型肺癌的特征和預(yù)后。結(jié)果2007.1-2012.12我們醫(yī)院所使用TKI的連續(xù)性病例232例,使用TKI的中位PFS為9.0個(gè)月,易瑞沙組(120)與特羅凱組(112)的中位PFS均為9.0月；其中PFS1年的病例有77例,c-Mla占35.1%；77例中Mla組與其他組的中位PFS均為18.0月,中位OS分別為36.0 VS 26.0月(P=0.072)；PFS2年的病例有16例,包括Mla 6例(37.5%)。研究發(fā)現(xiàn)TKI治療的三種耐藥模型,包括快速進(jìn)展型(130例)、緩慢進(jìn)展型(42例)和局部進(jìn)展型(55例),三組的中位OS分別為17.1 VS 39.4 VS 23.1月(P0.001) ;三組的Mla比例分別為11/130、13/42和3/55(P0.001);緩慢進(jìn)展組含有最高比例的Mla病例。結(jié)論臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播散型肺癌(cMla)在中晚期肺癌中預(yù)后相對(duì)較好。rM1a、sM1a和cM1a是同一種疾病胸內(nèi)播散型肺癌的三種不同臨床進(jìn)程。第四部分緩慢進(jìn)展型胸內(nèi)播散肺癌(Mla)的特征和預(yù)后目的探討緩慢進(jìn)展型胸內(nèi)播散肺癌的特征和預(yù)后。方法回顧性收集胸內(nèi)播散肺癌患者的一般資料、病理亞型、分期、N狀態(tài),不完全切除的原因、后續(xù)治療和分子標(biāo)記物檢測(cè)結(jié)果,隨訪至進(jìn)展時(shí)間(PFS)和生存期(OS)。了解緩慢進(jìn)展型胸內(nèi)播散肺癌的特征和預(yù)后。結(jié)果本研究納入我們醫(yī)院胸內(nèi)播散肺癌患者91例,包含術(shù)后復(fù)發(fā)的Mla 59例,術(shù)中偶然胸內(nèi)播散32例。臨床癥狀評(píng)分根據(jù)EORTC QLQ-LC13,主要包括：咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難。首先根據(jù)癥狀分為輕微組(≤1分)和嚴(yán)重組(1分),未記載的為未知組,輕微組、未知組和嚴(yán)重組的中位OS分別為39.0、34.9和21.8月(95%CI,29.721-42.279,P=0.001)。接著根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)分為小病灶組(胸內(nèi)病灶均≤1cm)和大病灶組(胸內(nèi)病灶lcm),無(wú)影像學(xué)記錄的為未知組,小病灶組、未知組和大病灶組的中位OS分別為39.0、34.9和18.2月(95% CI,29.721-42.279,P=0.001)。根據(jù)癥狀輕微和小病灶的標(biāo)準(zhǔn),兩者均符合組,兩者符合其一組和兩者均不符合組的中位OS分別為41.9、32.6和21.8月(95% CI,30.601-41.399,P0.001)。Cox回歸多因素分析發(fā)現(xiàn)病灶大小(P=0.047)是獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論癥狀輕微和小病灶的胸內(nèi)播散肺癌進(jìn)展相對(duì)緩慢,預(yù)后相對(duì)較好。胸內(nèi)播散型肺癌的分子特征和生物學(xué)行為需進(jìn)一步探索。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-37
• 1. 肺癌的流行病學(xué)18
• 2. 肺癌的危險(xiǎn)因素18
• 3. 肺癌的診斷、病理分類及預(yù)后18-19
• 4. ASCO抗癌治療價(jià)值評(píng)分19
• 5. 肺癌的驅(qū)動(dòng)基因和治療靶點(diǎn)19-21
• 6. 肺癌的創(chuàng)新外科21
• 7. 肺癌的免疫治療21-22
• 8. 血清腫瘤標(biāo)志物在非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后作用22-27
• 9. 惰性肺癌27-37
• 第一部分 肺癌剖胸R1-R2切除術(shù)胸內(nèi)播散(sM1a)預(yù)后優(yōu)于局部殘留37-47
• 研究目的37
• 研究資料37
• 各種切除情況37
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法37-38
• 結(jié)果38-42
• 討論42-46
• 結(jié)論46-47
• 第二部分 Ⅰ-Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)為胸內(nèi)播散型肺癌(rM1a)的臨床、病理和預(yù)后特征47-52
• 研究目的47
• 研究資料47
• PFS及OS定義47
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法47-48
• 結(jié)果48-50
• 討論50-51
• 結(jié)論51-52
• 第三部分 臨床診斷為Ⅳ期并接受EGFR-TKI治療的胸內(nèi)播散型肺癌(cM1a)的臨床、病理和預(yù)后特征52-59
• 研究目的52
• 研究資料52
• PFS及OS定義52
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法52-53
• 結(jié)果53-56
• 討論56-57
• 結(jié)論57-59
• 第四部分 緩慢進(jìn)展型胸內(nèi)播散肺癌(M1a)的特征和預(yù)后59-62
• 研究目的59
• 研究資料59
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法59
• 結(jié)果59-60
• 討論60-61
• 結(jié)論61-62
• 研究特色及創(chuàng)新點(diǎn)62-63
• 研究不足與展望63-64
• 全文總結(jié)64-65
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文及大會(huì)發(fā)言69-71
• 致謝71-73

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本文編號(hào)：825578